中山大学张弩团队发表胶质母细胞瘤研究成果

来源：brainnews

3月4日，中山大学附属第一医院神经外科张弩教授团队在国际知名学术期刊《Nature Cell Biology》发表题为“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”的论文，揭示C-E-Cad是胶质瘤干细胞TKI原发抵抗的原因之一，抗C-E-Cad治疗有望成为胶质母细胞瘤靶向精准治疗的全新方案。

该研究与美国西北大学Feinberg医学院Shi-Yuan Cheng教授共同合作完成，博士后高辛亚、李凡滢、博士夏昕、科研助理张茂雷为共同第一作者，中山大学附属第一医院为第一作者和最后通讯作者单位，文章依托于精准医学研究院实验平台完成。

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统常见的恶性肿瘤之一。EGFR作为重要的驱动基因在约近半数的GBM中存在着不同程度的扩增和突变。GBM中的胶质瘤干细胞被认为是肿瘤发生、耐药和复发的主要原因。靶向EGFR以及胶质瘤干细胞一直是胶质瘤精准治疗中的重要组成部分。

虽然人们据此开发出了大量的分子抑制剂如络氨酸激酶抑制剂（TKI）等，但其临床实验结果令人失望。尚无有效药物得以应用于临床。阐释EGFR的激活机制是GBM精准治疗亟待解决的问题之一。

近日，神经外科张弩教授团队通过分析胶质母细胞瘤样本和配对正常组织样本的环状RNA测序（Circ-RNA Seq）以及核糖体印记测序（ribosome profiling），结果发现在传统意义上的抑癌基因E-cadherin可以形成一个环状RNA Circ-E-Cad并翻译小蛋白C-E-Cad。C-E-Cad可以通过自分泌以及旁分泌的方式激活EGFR/EGFRviii并促进胶质瘤干细胞的自我更新。C-E-Cad结合于EGFR/EGFRviii的CR2结构域，引起二者的持续低流量激活（图1）。

图1.C-E-Cad促进间质瘤干细胞自我更新模式图

在裸鼠原位成瘤模型中，张弩教授团队发现抗C-E-Cad治疗可以显著抑制GBM进程，延长裸鼠生存期，其治疗效果优于抗EGFR治疗且二者联用具有较好的协同治疗效果。

该研究工作得到了国家重点研发计划青年科学家项目“环状RNA翻译蛋白质的调控过程与生物学功能”、国家自然科学基金优秀青年基金以及面上项目等项目的资助。通讯作者张弩教授长期致力于研究由传统“非编码RNA”翻译全新多肽或蛋白在中枢神经系统肿瘤的致病机理中的功能，在该领域发表多篇高水平文章，也曾获得多项科研基金和荣誉称号，包括：国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金优秀青年基金、中山大学附属第一医院“三个三”工程资助，以及广东省特支计划领军人才、广东省高等学校优秀青年教师等荣誉称号。（神经外科）