李辉团队从儿童肿瘤融合基因发现胶质母细胞瘤新靶标

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责编 | 酶美

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的癌症之一。最近，它吸引了很多媒体的关注。约翰·麦凯恩（John McCain）参议员，爱德华·肯尼迪（Edward Kennedy）和前副总统乔·拜登（Joe Biden）的儿子Beau Biden均已被确诊或死于这种疾病。不幸的是，目前没有有效的治疗方法。当前的标准选择是放疗联合替莫唑胺，患者存活率只提高了2个半月。因此，迫切需要更好地理解和识别新型肿瘤靶标。

弗吉尼亚大学医学院李辉实验室一直从事融合基因领域研究。儿童癌症中基因融合被列为“癌症登月计划”的十大重点领域之一，突显了基因融合研究的重要性以及推进儿童癌症治疗的迫切性。除了推进儿童肿瘤领域外，掌握儿童癌症的知识也可以扩展到成人癌症的研究，包括GBM在内的成年癌症具有复杂基因突变事件。儿童肿瘤有更清晰的基因组背景，特别是对于基因融合现象。基因融合通常会导致一种原癌基因的异常表达，因此李辉团队从具有相对简单基因组的儿童肿瘤开始，分析了儿童横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcomas)重要的基因融合，并扩展到成年胶质母细胞瘤GBM，发现了GBM全新的真正的致癌基因。

近日，Nature Communications在线发表了美国弗吉尼亚大学医学院李辉教授团队的成果：A cytoskeleton regulator AVIL drives tumorigenesis in glioblastoma.该团队发现了AVIL（一种多功能肌动蛋白调节基因）可驱动胶质母细胞瘤的肿瘤发生。也揭示了其可能的肿瘤信号调控途径AVIL/FOXM1/LIN28B/Let7。

作者通过儿童肌肉瘤融合基因的鉴定分析找到了AVIL融合蛋白，分析融合蛋白两个母基因的GTEx数据，发现AVIL在骨骼肌和脑组织表达较高。TCGA数据库分析得知AVIL在GBM患者中扩增比例达15-18%，RNA水平与患者的肿瘤分型相关联。免疫组化发现AVIL蛋白水平在患者中表达更高。而在肿瘤细胞模型实验中，抑制AVIL能阻断肿瘤生长；表型分析发现AVIL对于肿瘤干细胞的增值和自我更新至关重要，AVIL可以促进细胞迁移。

从经典癌基因鉴定实验发现AVIL是癌基因：过表达AVIL的细胞集落表型明显；在裸鼠皮下注射过表达AVIL的星型胶质细胞能形成肿瘤，且病理切片显示是恶性。在机制上，AVIL的致癌作用可能部分由FOXM1介导，调控LIN28B/Let7/HMGA2, IGFBP1, IGFBP3的表达水平，同时也与临床预后相关。同时，他们也发现AVIL通过调节F-肌动蛋白来调节细胞骨架，而破坏F-肌动蛋白结合的突变体在其致瘤能力方面存在缺陷。该研究首次报道AVIL作为一个细胞骨架蛋白，是胶质瘤的癌症驱动基因。

在癌基因领域早已经历大浪淘沙的时代居然还能发现真正的癌基因。正如审稿人评价：This is a very interesting study with the potential to alter the landscape of glioma research；The manuscript holds many interesting and potentially impactful findings to the glioblastoma field。

该研究由弗吉尼亚大学医学院完成，第一作者是谢仲秋博士，通讯作者为李辉教授。李辉博士本科毕业于中国科技大学化学物理专业，在美国凯斯西储大学攻读生物学博士学位，耶鲁大学博士后，目前在弗吉尼亚大学医学院病理系从事肿瘤研究，是融合基因领域的领军学者。