鲍仕登团队发现脑胶质母细胞瘤干细胞调控肿瘤相关巨噬细胞的新机制

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多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM) 是成人中最常见和最致命的原发性颅内肿瘤。尽管目前在诊断和治疗方面取得了一定进展，但患者的预后仍很差。GBM被WHO归类为最高级IV级星形细胞瘤，确诊患者平均生存期仅有12到15个月。大量的研究表明GBM中存在着胶质母细胞瘤干细胞 (glioblastoma stem cells，GSCs) 亚群。GSCs有超强的自我更新能力与多向分化能力，与肿瘤发生、持续生长和复发密切关联。GBM的免疫微环境及其浸润的免疫细胞参与了肿瘤发生发展、血管生成以及免疫逃逸等过程，这些过程对GBM的生长至关重要。在GBM浸润的免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs) 是最重要的一个亚群，所占的比例最高。已经有研究证据显示TAMs可以与GSCs相互作用，从而促进了GBM的发生和发展。因此，研究GSCs和TAMs的相互作用机理有助于开发出针对GBM更加高效的治疗策略。

近日，Nature Communications在线发表了美国克利夫兰医学中心勒纳研究所癌症生物学系鲍仕登教授团队的成果Dual Role of WISP1 in maintaining glioma stem cells and tumor-supportive macrophages in glioblastoma。该团队发现了Wnt/β-catenin通路下游分泌蛋白WISP1在维持GSCs和TAMs存活中的双重作用，并揭示其作用机制及以此作为靶点对GBM治疗的潜在意义。

通过分析GBM相关的数据库，课题组鉴定出一个在GBM中高表达的基因WISP1，并且该基因的高表达与患者的预后不良有关。进一步的研究发现WISP1主要在胶质瘤干细胞 (GSCs) 中表达，并被分泌到细胞外。表型分析发现WISP1对于GSCs的增殖和自我更新至关重要。机制研究发现分泌到细胞外的WISP1可以结合到GSCs细胞表面受体Integrin α6β1上,  进而激活下游的Akt信号通路，促进了GSCs的自我更新。作者同时发现分泌的WISP1同样结合到 M2 型肿瘤相关巨噬细胞 (M2 TAMs) 表面的受体Integrin α6β1上，激活AKt信号通路，从而维持了M2 TAMs的存活 (如下图所示)。使用β-catenin特异性抑制剂Carnosic acid来抑制Wnt/β-catenin/WISP1信号，可以显著抑制GBM肿瘤的生长并且提高小鼠异种移植模型的存活率。   

该研究首次发现WISP1作为关键的调节因子介导了GSCs和肿瘤相关巨噬细胞间的相互作用。GSCs 可以分泌一种蛋白来促进自身和微环境巨噬细胞的活力, 进而促进GBM的恶性生长。因此靶向抑制WISP1可以同时抑制GSCs和 M2 TAMs两种类型细胞的生长，起到了“一石二鸟”的作用，这对于将来开发小分子抑制剂来改善GBM治疗具有非常重要的意义。此外，由于WISP1是GBM肿瘤中高度表达的分泌蛋白，因此血清或脑脊液中的WISP1将有可能作为GBM病人的一个非常有希望的诊断标志物。

同样近期西安交通大学的研究团队在Frontiers in Genetics发表了题为WISP1 predicts clinical prognosis and is associated with tumor purity, immunocyte infiltration, and macrophage M2 polarization in pan-cancer 的研究论文。该研究通过相关性分析进一步证实WISP1在各种不同类型的肿瘤中均与M2 型肿瘤相关巨噬细胞的极化和维持相关，揭示了在不同肿瘤中WISP1对 M2 TAMs的调控可能为一种普遍的现象。

该研究由美国克利夫兰医学中心、凯斯西储大学和加州大学圣地亚哥分校合作完成。克利夫兰医学中心勒纳研究所鲍仕登教授为该论文的通讯作者，博士后陶伟伟为论文的第一作者。