鉴别出胶质母细胞瘤的致命“弱点” 有望开发出新型靶向性疗法

来源：生物谷

胶质母细胞瘤是成年人群中最流行且最具致死性的一种脑瘤，目前尚无有效的治疗手段，通过外科手术通常无法完全切除患者病灶，而且肿瘤细胞还会入侵组织并且在大脑中扩散，此外，胶质母细胞瘤细胞还对当前药物疗法会产生耐药性。

图片来源：Laakkonen Lab/University of Helsinki

长期以来科学家们一直在寻找胶质母细胞瘤细胞的弱点，以利用其开发有效的靶向性疗法，近日，一项刊登在国际杂志EMBO Molecular Medicine上的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学的科学家们通过研究发现，胶质母细胞瘤细胞中小型脂肪酸结合蛋白（MDGI或FABP3）的表达会增加癌细胞侵袭到其它组织中的能力，同时还与患者较差的预后直接相关。

研究者Pirjo Laakkonen教授说道，胶质母细胞瘤细胞依赖于产生MDGI蛋白的基因的表达，抑制该基因的功能则会诱发癌细胞死亡，MDGI的缺失会引发溶酶体膜变得不稳定（溶酶体是肿瘤细胞中的清理工具），从而就会引发溶酶体中的酸性和蛋白水解酶渗透到细胞质中，进而开启癌细胞死亡的过程。研究者指出，沉默MDGI的表达会引发胶质母细胞瘤细胞中溶酶体磷脂组成的改变，从而干扰亚油酸从细胞外到细胞内的运输过程，并导致溶酶体膜中脂肪酸组成的明显改变，这种改变就会增加溶酶体膜的通透性。

研究者说道，MDGI是一种调节和维持溶酶体膜结构的关键因子，这也是我们发现的首个能够调节膜稳定性的基因/蛋白，基于本文研究结果，后期研究人员或许有望利用能够跨越血脑屏障的药物来激活胶质母细胞瘤细胞中溶酶体的渗漏；文章中，研究人员利用了一种名为氯马斯汀的抗组织胺药物进行研究。

在细胞培养物中，药物氯马斯汀会在一定浓度下（不会对不同类型的细胞产生任何明显效应）引发胶质母细胞瘤细胞出现溶酶体介导的细胞死亡；在小鼠模型中，氯马斯汀则能有效降低脑瘤细胞的扩散，并改善小鼠的生存率；在高度侵袭性的脑瘤模型中，药物氯马斯汀则会导致整个脑瘤消失。最后研究者Laakkonen表示，本文研究结果表明，抗组织胺药物和其它能增加溶酶体膜渗透性的药物或许有望作为胶质母细胞瘤患者的增强型疗法，来改善患者的生存率和生活质量。

原始出处：Vadim Le Joncour, Pauliina Filppu, Maija Hyvönen, et al. Vulnerability of invasive glioblastoma cells to lysosomal membrane destabilization, EMBO Molecular Medicine (2019). DOI:10.15252/emmm.201809034