让CAR-T变身微型药库 成功清除小鼠胶质母细胞瘤

来源：生物通

在针对癌症的免疫疗法中，最热门的研究领域都是组合：一种检查点（checkpoint）药物+另一种其他药物，或一种checkpoint药物+化疗。最新的头脑风暴来自一个梦之队：CAR-Ts+BiTEs。

胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，最难治疗的肿瘤之一。周一在Nature Biotechnology上发表的一项小鼠研究报告显示，这对组合拳能够消除胶质母细胞瘤。

这个梦幻组合的成员是什么？

CAR-Ts是经过基因工程改造的免疫细胞，具有识别能癌细胞分子的受体。已经获得批准的两个，诺华公司（NVS）Kymriah和吉利德（GILD）Yescarta，均是2017年获批，适用于血液癌症中的急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。CAR-Ts对抗实体瘤的研究虽然热火朝天，但一直没有实质性进展（最新一篇文章，利用CAR-T+疫苗对实体瘤有效）。

BiTE（Amgen（AMGN）已注册为首字母缩略词），bi-specific T-cell engager，即双特异性T细胞抗体桥，是一种实验室制造的抗体，具有两个分子钩：一边用于抓住T细胞，另一边抓住肿瘤细胞，从而形成一个分子桥，能刺激T细胞产生杀伤肿瘤细胞的蛋白。

CAR-Ts和BiTE如何结合？

由马萨诸塞州综合医院的Marcela Maus博士领导的科学家们首先创建了CAR-Ts，然而不同于Kymriah和Yescarta，他们的目标是肿瘤细胞上的一种不同的分子称为EGFRvIII（vIII:variant three）。它在胶质母细胞瘤细胞上尤为普遍。

留意！这里是精华之处——科学家随后将第二个基因引入T细胞，BiTE基因！BiTE抗体桥的一端捕获肿瘤细胞上的EGFR（EGF受体在脑肿瘤细胞上表达，但不在健康的脑细胞表达），另一端抓住T细胞上的CD3分子。CD3末端激活T细胞产生肿瘤杀伤分子。

妙在哪里？原本BiTE太大而无法穿过血脑屏障。此外，它们不会持续很长时间，Amgen的Blincyto（blinatumomab，这是一种批准用于急性淋巴细胞白血病的BiTE）需要连续注射28天。而血液中的T细胞进入大脑没有问题。“让改造的CAR-T产生BiTE就可以让BiTE进入大脑并持续产生BiTE，”Maus说。“这可以提供巨大的优势。”

换句话说，Maus将CAR-T细胞转变为储存有抗癌化合物的微型药房。

结果如何？

当他们将CAR-Ts给予大脑移植了人类胶质母细胞瘤的小鼠模型，三周后超过80％的动物表现出“完全缓解”，这意味着已经没有任何肿瘤的痕迹。

小鼠实验结果能转化到人吗？

确实，绝大多数治疗小鼠癌症的疗法在人们身上都失败了，从未进入临床用途。

目前该实验小鼠的结果与两种经过批准的CAR-T疗法相似。此外，胶质母细胞瘤存活率低得如此可怕，任何有助于甚至少数人的东西都会受到欢迎。美国每年有超过10,000人被诊断出患有胶质母细胞瘤;中位生存期约为15个月。

其他科学家怎么看？

MD安德森癌症中心的BiTE专家Farhad Ravandi博士告诫说，这种方法是“高度实验性的”，结果目前仅在小鼠身上，但是“它可能非常有趣且非常有效。”然而，在设计能产生BiTEs并持续发挥抗肿瘤效应的CAR-Ts时，他说，如果患者出现BiTE的毒副性作用（Blincyto并不罕见），那么恐怕没有办法阻止CAR-Ts导致的副作用爆发。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫治疗专家Renier Brentjens博士称这项研究“科学合理，非常有创意”，并补充说“CAR-T细胞是一种非常处于起步阶段并具有很高天花板的技术。”Maus的发明与单独使用CAR-Ts或BiTES相比，毒性更小，效果更好。

Maus的大部分资金来自Damon Runyon癌症研究基金会和Stand Up to Cancer。她多次申请NIH资助被拒。部分拨款审查员并不看好她申请的CAR-T/BiTE研究;还有人说她使用的是错误的小鼠。她坚持研究，使用她认为正确的小鼠，最后获得了成功。

下一步是什么？

Maus和Mass General已申请CAR-T/BiTE发明专利，目前正尝试筹集300万美元用于生产医疗级CAR-Ts（需要一种特殊的昂贵载体才能将所需基因带入T细胞）。她也试图在临床试验中引起业界的兴趣。 “对于胶质母细胞瘤，业界上有犹豫，因为有很多失败的治疗方法，”她说。 “但我们正在努力，因为我们认为这是一个真正的时刻。”Brentjens同意：“我毫不怀疑FDA将批准该技术的临床试验”。

参考文献：

CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity