Front. Cell Dev：溶酶体和帕金森关键分子α-syn之间的双向循环

来源：brainnews

帕金森病患者的大脑中存在溶酶体功能障碍，而同时α-syn的积累和聚集是PD主要的发病机制。研究显示，α-syn的多种形式会直接或间接干扰溶酶体功能，减少其自身降解，从而加速该蛋白聚集和疾病过程。因此，有理由认为在溶酶体和α-syn之间存在一个循环。来自德国的研究人员在此提供了关于该循环的证据，旨在寻找增强溶酶体功能作为PD治疗的可能性。

1. 帕金森病

作为全球第二大神经退行性疾病，全球范围内的帕金森病患者共有610万人以上。早在1960年，科学家们就发现PD大脑的多巴胺水平显著降低，而PD的运动症状在黑质多巴胺能神经元损失约50%~60%后出现，因此多巴胺前体L-DOPA成为第一个旨在补偿内源性DA损失的治疗剂。

但是临床上使用该疗法并不能完全阻止PD进程。因此科学家继续进行研究发现，PD作为一种神经退行性疾病并伴有不溶性α-syn的异常积累。

2. α-syn：与多种疾病相关具有神秘功能的小蛋白

突触核蛋白是一种143个氨基酸长的神经元特异性突触前蛋白。尽管目前对其确切功能尚不清楚，但目前的证据表明突触核蛋白是神经递质释放（尤其是DA）和突触小泡循环所必需的。

1997年的研究显示α-syn的A53T突变与PD的可遗传形式之间的遗传联系，这一结果加强了α-syn是PD关键角色的假说。随后，科学家们认为由于PD是一种进行性疾病，并且其最大的危险因素是年龄，因此α-syn的逐步修饰和与年龄相关的细胞降解机制退化的组合可能是散发性PD的病理基础。修饰的α-syn会损害蛋白质降解，并且由于老化而导致的蛋白质降解机制缺陷可能会导致α-syn的积累，形成有毒物质。

3. 溶酶体中的细胞降解

蛋白酶体系统通常降解半衰期较短的蛋白质，而半衰期大于10小时的蛋白质则通过自噬-溶酶体途径降解。溶酶体是酸性的细胞质细胞器，含有可降解细胞内组分的水解酶，负责维持蛋白质合成与降解之间的适当平衡。

图1：自噬-溶酶体途径

4. 溶酶体与PD的联系

人们越来越认识到自噬-溶酶体途径（ALP）损伤是神经退行性疾病中的关键病理事件。研究发现，伴随着ALP功能障碍，α-syn积累并形成有毒物质，进一步干扰溶酶体功能和神经元健康。重要的是，对死后脑样本的研究支持了溶酶体功能障碍在PD中的作用——PD受试者的黑质神经元，尤其是那些含有α-syn内含物的受试者的黑质神经元中，关键的溶酶体酶和溶酶体相关膜蛋白均表现为减少。

因此，科学家们认为溶酶体功能障碍可能是PD中特定神经元易感性、淀粉样变性和衰老之间的联系。

5. 蛋白形式

蛋白形式描述了单个基因编码的所有蛋白质变体，包括翻译后修饰和序列变体等。已有的报道研究了神经退行性疾病中淀粉样蛋白的聚集动力学。

6. α-syn蛋白形式及其对溶酶体功能的影响

α-syn可以被ALP和蛋白酶体途径降解。接下来作者重点研究了α-syn不同蛋白形式的影响。

（1）  磷酸化

磷酸化可发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸侧链上，被视为分子开/关切换，但也可能对蛋白质-蛋白质结合特性和亚细胞定位产生影响。在对PD患者脑组织的免疫组化研究中，约90%的α-syn被磷酸化，而在正常人的大脑中，存在α-syn磷酸化但程度较小。在SH-SY5Y细胞中，用氯喹抑制自噬可使磷酸化α-syn水平增加2倍，这表明自噬在α-syn作为磷酸化底物的过程中起着一定作用。因此可以合理地得出结论，自噬途径的缺陷会导致α-syn磷酸化水平升高，并最终聚集。

（2）  氧化

氧化是一种共价修饰，它直接通过活性氧来修饰蛋白质，或者通过氧化应激反应间接的修饰蛋白质。蛋白质的氧化与年龄有关，氧化蛋白质的积累与多种疾病有关。

（3）  多巴胺修饰

PD的主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失并伴有纹状体多巴胺水平的下降。与未修饰的α-syn相比，暴露于多巴胺的α-syn增加了蛋白质与溶酶体膜的结合。多巴胺修饰的α-syn与家族性PD中突变的A53T的α-syn的行为极为相似。大脑中含有较高的α-syn水平，而黑质致密部具有较高的多巴胺水平，这一现象为黑质致密部对α-syn毒性的特殊脆弱性以及PD腹侧被盖区的相对保留提供了可能的解释。

（4）  聚集

一些研究显示，当细胞开始自噬的早期步骤时，α-syn聚集体得以开始清除。

7. 突变

目前有六个已知的SNCA错义突变直接提示α-syn是PD的致病因子。在这里将回顾一下有关α-syn错义突变对ALP的直接或间接影响以及潜在机制的已知信息。

（1）  A53T

α-syn-A53T的错义突变可以导致蛋白通过高亲和力占据溶酶体结合位点来阻止自身降解。

（2）  E46K

（3）  A30P

8. α-syn蛋白形式：从部分蛋白水解到对溶酶体功能的影响

溶酶体具有从细胞质中去除α-syn的作用，以维持其体内平衡，而α-syn的蛋白形式可调节对ALP系统的有害作用，加剧机能障碍并最终导致疾病。

图1：GCase抑制和α-syn积累的相互反馈回路

9. 靶向溶酶体功能的治疗策略

包括α-syn RNAi和溶酶体增强。

10. 总结

总之，已有的报道显示了在溶酶体和α-syn之间存在着显著的双向关系，这一复杂的、不稳定的致病循环会驱动神经退行性疾病的发生发展。