APOE基因型在αSyn蛋白病中调节病理和疾病进展的机制研究

来源：逻辑神经科学

原标题：Sci Transl Med.：前沿!APOE基因型在αSyn蛋白病中调节病理和疾病进展的机制研究

撰文︱王思珍

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征是多种多样的运动性和非运动性症状【1】。而在非运动性症状中，痴呆影响了约25%-30%的PD患者，并导致大量的发病率【2】。

载脂蛋白E（APOE）ε4基因型与PD痴呆的风险增加有关，但潜在的分子机制尚不清楚，因为PD痴呆患者通常具有α-突触核蛋白（αSyn）、β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白病理的混合存在【3】。

APOEε4会加剧大脑Aβ病理以及tau蛋白病理，但尚不清楚是否APOE基因型独立调节αSyn病理学【4】。

在于2020年2月5日以APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy为题在线发表在Science Translational Medicine上的研究文章中，美国圣路易斯华盛顿大学的Albert A. Davis（第一作者，第一通讯作者；David M. Holtzman为第二通讯作者）的等人使用了αSyn病理小鼠模型并分析了 PD患者的认知能力，进而证明了APOE4直接调控αSyn病理，而且与更快的认知能力下降相关。这项研究为APOEε4基因型与神经退行性疾病的之间关系的机制研究提供了更深入的证据。

首先，作者对A53T αSyn转基因小鼠（A53T）进行了APOEε4基因的敲除（A53T/EKO）、及人源背景的APOEε4基因的敲入（A53T/E2，E3，E4）。紧接着，研究发现，在12个月龄时，与A53T/EKO 和 A53T/E3小鼠相比较而言，A53T/E4老鼠脑干中积累了大量的去污剂不溶性的磷酸化αSyn，而在A53T/E2小鼠中未检测到去污剂不溶性的磷酸化αSyn。

进一步地，研究人员通过免疫组织化学实验，发现，与A53T/E2小鼠不同的是，A53T/E4小鼠表现出了更高的磷酸化αSyn积累和反应性神经胶质增生。而且与其他APOEε4基因型的小鼠相比，A53T/E2小鼠表现出了更高的存活率和更好的运动能力。 

最后，在αSyn传播的互补模型中，与A53T/E2和A53T/EKO模型不一样的是，纹状体注射αSyn预制纤维可以诱导在A53T/E4小鼠中黑质大量αSyn病理的累积（Fig.3）。此外，在两组独立的PD患者人群中，发现，APOEε4/ε4个体表现出了最快速度的认知能力下降。

图所示： 在A53T小鼠中APOE2基因型可保护机体免受运动功能障碍，延长生存期

总的来说，Albert Davis等人揭示了APOEε4基因型直接调节αSyn病理学，并独立于Aβ病理和tau病理的影响，而且与APOEε4加剧PD病理的结果相一致；暗示了APOEε2可能阻止了αSyn聚集和αSyn蛋白病中的神经退化。 

原文链接

https://stm.sciencemag.org/content/12/529/eaay3069

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参考文献

【1】J. A. Obeso, M. Stamelou, C. G. Goetz, et al.. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov. Disord. 32, 1264–1310 (2017).

【2】A. W. Willis, M. Schootman, N. Kung, B. A. Evanoff, J. S. Perlmutter, B. A. Racette, Predictors of survival in patients with Parkinson disease. Arch. Neurol. 69, 601–607 (2012).

【3】M. A. Hely, W. G. Reid, M. A. Adena, G. M. Halliday, J. G. Morris, The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: The inevitability of dementia at 20 years. Mov. Disord. 23, 837–844 (2008).

【4】 I. G. McKeith, B. F. Boeve, D. W. Dickson, et al..Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus reportof the DLB Consortium. Neurology 89, 88–100 (2017). 

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