Science:泛素蛋白酶体途径介导microRNA降解

BioArt植物  |   2020-12-05 10:16

来源:BioArt植物

MicroRNA (miRNA) 是一类长度约22nt的小非编码RNA,它们通过碱基互补配对的形式与mRNA结合,并降解或抑制靶mRNA的翻译。相比仅有几小时生命的mRNA,miRNA则更稳定,能维持超过一天甚至有时超过一周的稳定【1-3】。通常认为miRNA超凡的稳定性是由它们结合的AGO蛋白维持的。AGO蛋白可保护miRNA免受核酸外切酶的水解【4】

有趣的是,有一部分miRNA的半衰期很短,小于2-10小时。这部分miRNA与靶mRNA有非常高的互补匹配度,而不限于5’端的种子序列(seed sequence)。因此,这一现象被称为靶标指导的miRNA降解(target-directed miRNA degradation, TDMD。然而,目前对TDMD的具体机制尚不清楚。

近日,来自德州大学西南医学中心的Joshua T. Mendell教授和霍华德·休斯医学研究所的David P. Bartel教授分别在Science发表研究 A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation这两项研究同时揭示了ZSWIM8通过泛素-蛋白酶体途径降解miRNA的机制。

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CYRANO是一个非常保守的长链非编码RNA (lncRNA) ,只包含一个miR-7的结合位点,但具有非常高的匹配度(图1)。miR-7结合CYRANO后会很快被降解,属于TDMD范畴。

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图1

为研究TDMD的具体机制,研究者利用CYRANO设计了报告基因,通过CRISPR screening的方法筛选参与TDMD的基因。两项研究同时发现敲低ZSWIM8可以解除CYRANO触发的miR-7降解,即显著地提高miR-7的表达。那么,ZSWIM8是否广泛地参与TDMD过程呢?研究者发现敲低ZSWIM8能够显著提高一批miRNA的表达,说明ZSWIM8能够介导TDMD过程;同时,该结果也鉴定了新的受TDMD调控的miRNA。

ZSWIM8是cullin-RING泛素连接酶(CRL)复合体的结合蛋白,参与蛋白的泛素-蛋白酶体降解途径。研究者发现ZSWIM8可以结合AGO2,促进AGO2的降解。

前人研究表明,当miRNA与靶基因高度匹配时,AGO2的蛋白构象会发生改变,暴露miRNA的3’末端。在这两项研究中,研究者发现ZSWIM8可以结合构象改变的AGO2蛋白,这也是为什么只有当miRNA与特定靶基因匹配时,才会触发TDMD现象(图2)

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有趣的是,尽管TDMD现象已被发现了十多年,但以往的研究主要集中在miRNA的加尾和修剪(target-directed tailing and trimming, TDTT)中,而这两项研究从蛋白降解的角度揭示了miRNA降解的新机制。

总的来说,这两项研究通过高通量筛选的方法发现了ZSWIM8通过泛素-蛋白酶体途径降解AGO2蛋白和miRNA的机制,从新的角度揭示了TDMD现象的发生,具有重要意义。值得注意的是,ZSWIM8在线虫和果蝇中也有同源蛋白,提示ZSWIM8介导的TDMD在进化可能非常保守。同时,虽然TDMD被证明可以显著调控特定miRNA的表达,但是TDMD在发育和生理状态中的功能和意义一直未被阐明,这两项研究鉴定的ZSWIM8将提供特异性调控TDMD过程的工具。

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