Nature新发现：CAR-T细胞疗法可用于治疗心脏病

来源：生物通

宾州大学的一项新研究发现免疫治疗可以减轻心脏损伤后心脏纤维化，恢复小鼠的心脏功能。

CAR-T细胞疗法是一种近年来快速发展的免疫疗法，它使用患者自身细胞治疗某些类型的癌症，最新研究发现这种疗法也可以用于治疗另一种危及生命的疾病：心脏病。

这一研究成果公布在Nature杂志上。这项首创性新发现利用转基因T细胞来靶向和去除导致心脏纤维化发展的活化成纤维细胞，后者是一种在大多数心脏形态中发现的瘢痕形成过程。研究小组发现，这种方法可以显著降低心肌纤维化，恢复因高血压引起的心脏病小鼠的心脏功能。

“利用患者自身细胞对抗癌症的能力是过去十年来最有希望的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同技术解决其他常见疾病的方法，”文章的通讯作者，William Wikoff Smith心血管研究教授Jonathan A. Epstein说，“虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需要进行更多的研究，但这标志着有可能逆转心力衰竭，这是走出了第一步。”

心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心脏纤维化是许多心脏病进展的重要因素。它在慢性炎症或心脏损伤后发展，当心脏成纤维细胞（在心肌结构中发挥重要作用的细胞）被激活并开始通过细胞外基质沉积重塑。研究表明，去除活化心脏成纤维细胞的可以降低心脏硬度，使心室更容易松弛。然而，没有直接针对过度纤维化的疗法，并且很少有干预措施能改善心脏顺应性受损患者的心脏功能和结果。

CAR-T细胞疗法是通过遗传修饰患者自身的T细胞对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病的类型。宾州大学医学院的研究人员开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法——Kymriah。在最近癌症治疗取得突破的推动下，研究人员试图使用CAR-T细胞方法靶向和攻击导致纤维化的活化心脏成纤维细胞。

首先，研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠进行了遗传概念验证实验。他们通过药剂处理小鼠，模拟高血压性心脏病，这是与左心室肥大（心脏壁增大或增厚）相关的病症，会导致收缩和舒张功能障碍（血液泵入和流出心脏）和广泛的心脏纤维化。

为了选择性地靶向表达心脏成纤维细胞的OVA蛋白，研究团队用一组表达针对OVA肽的同源T细胞受体的工程化CD8 + T细胞处理了一组小鼠。在为期四周的实验中，研究人员发现用再造细胞治疗的小鼠具有显著较少的心脏纤维化，而对照组中的小鼠纤维化程度严重。

在确定了这种方法的可行性后，研究人员试图找出一种由活化的成纤维细胞特异性表达的蛋白质，它们可以对转基因T细胞进行编程识别和攻击。利用RNA序列数据库，研究团队分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了靶标：成纤维细胞活化蛋白（FAP），这是一种细胞表面糖蛋白。然后研究人员将工程化的FAP CAR T细胞转移到小鼠体内，进行一周和两周标记，旨在靶向并消耗表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月后，研究人员发现，用工程细胞治疗的小鼠心脏纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。

研究人员指出，需要进一步的研究来确认FAP是否是最佳目标，并最大限度地降低安全风险。

“我们已经看到使用工程化T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。这项研究结果表明，这种方法可能会超越癌症，可以作为治疗心脏病的有效方法，”第一作者Haig Aghajanian博士说。

参考文献：

Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells