Nature Biotechnology:为CAR-T细胞疗法加个开关

生物通  |   2020-02-05 12:06

来源:生物通

路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的研究人员近日设计出一种新型的嵌合抗原受体(CAR)T细胞,可以根据需要打开和关闭。这就像给传统的CAR-T系统加了一个开关,可以避免患者发生失控的免疫反应。

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路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的研究人员近日设计出一种新型的嵌合抗原受体(CAR)T细胞,可以根据需要打开和关闭。这就像给传统的CAR-T系统加了一个开关,可以避免患者发生失控的免疫反应。这项成果于2月3日发表在《Nature Biotechnology》杂志上。

“我们希望开发一种方法,能够在患者发生不良反应时抑制CAR-T细胞疗法,”路德维希癌症研究所洛桑分所的所长George Coukos谈到。“为此,我们设计了可通过小分子可逆灭活的CAR-T细胞,这些小分子可以全身给药并迅速起作用。

CAR-T疗法的原理大家都清楚,是从癌症患者身上分离出免疫T细胞,利用基因工程技术为T细胞引入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体,然后将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。

这些细胞免疫疗法已被批准用于治疗某些血液癌,科学家希望将其应用在实体瘤的治疗。不过这种治疗有很大的风险。CAR-T细胞无意间会引发级联的全身性免疫反应,称为细胞因子释放综合征,从而引起严重的副作用。

为了构建带开关的CAR-T系统(STOP-CAR-T),研究人员将CD3-ζ激活结构域粘附在一个分子上,将抗原检测部分粘附在另一个分子上。为了让两条链连在一起,他们将两种蛋白质的相互作用结构域融合在每条链中,这些蛋白质在细胞内自发形成配对。他们还确保这种结合可通过现有的小分子来破坏。

通过细胞培养物的体外实验,研究人员证实了这种针对前列腺癌抗原的CAR-T系统的效果与传统的CAR-T系统相同,并可以通过类似药物的分子来关闭。然后,他们在小鼠中培养表达该抗原的肿瘤,并表明两种类型的CAR-T细胞都可以减缓肿瘤的生长,但只有STOP-CAR-T系统的作用可通过小分子来消除。

共同通讯作者、路德维希癌症研究所洛桑分所的Melita Irving表示:“这实际上表明,我们原则上能够直接控制患者体内STOP-CAR-T细胞的活性。

研究人员目前正在开发一种可通过获批药物来控制的STOP-CAR-T系统,并通过各种方式调整该系统,看看是否能够降低控制细胞所需的药物量。

Coukos表示:“这项工作本身及其潜力确实令人兴奋,但我认为,这也说明了多学科合作可带来重大的科学突破。与洛桑联邦理工学院(EPFL)及其他伙伴合作,我们希望尽快为癌症患者带来STOP-CAR-T治疗。

参考文献:

A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy

来源:gh_c1fce5726992 生物通

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