·“我们在早期试验中观察到积极的疗效信号，输注后可以阻止疾病进展，并表现出逆转疾病征象，改善程度远优于传统疗法，为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。鉴于当前试验数据有限，为确保其安全性和有效性，仍需进行大量的深入研究和临床试验。”
近日，中国CAR-T细胞疗法行业的进展频频刷新。
2024年3月1日，科济药业控股有限公司(科济药业，02171.HK)公告称，中国国家药品监督管理局(NMPA)已正式批准泽沃基奥仑赛注射液(商品名：赛恺泽)的新药上市申请，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
3月5日，科济药业方面向澎湃科技介绍，泽沃基奥仑赛的首发价格为115万元/支，该价格是其与独家商业化合作伙伴华东医药股份有限公司(华东医药，000963.SZ)在综合考虑产品自身价值、成本和商业可持续发展等因素的基础上制定的。
泽沃基奥仑赛是国内上市的第五款CAR-T细胞疗法，其余四款分别为复星凯特生物科技有限公司(以下简称“复星凯特”)的阿基仑赛注射液(商品名：奕凯达)、上海药明巨诺生物科技有限公司(药明巨诺，02126.HK)的瑞基奥仑赛注射液(商品名：倍诺达)、南京驯鹿生物技术股份有限公司(以下简称“驯鹿生物”)的伊基奥仑赛注射液(商品名：福可苏)和合源生物科技(天津)有限公司(以下简称“合源生物”)的纳基奥仑赛注射液(商品名：源瑞达)。此外，南京传奇生物科技有限公司(传奇生物，LEGN.US)的西达基奥仑赛注射液(商品名：Carvykti)已在美国获批上市。
这些CAR-T细胞疗法主要针对两种靶点：CD19和BCMA。科济药业的泽沃基奥仑赛是继驯鹿生物伊基奥仑赛之后，国内上市的第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。传奇生物的西达基奥仑赛也是相同靶点产品，其余产品均靶向CD19.
近日，驯鹿生物发表了两项伊基奥仑赛治疗自身免疫性疾病的最新研究数据，代表CAR-T细胞疗法拓展领域的一个重要方向。3月7日，驯鹿生物向澎湃科技表示，将在2024年继续致力于伊基奥仑赛的适应证扩展，除多发性骨髓瘤的前线推进外，更重要的是往自身免疫性疾病拓展。
国内第二款BCMA CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法，即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室中进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。
据科济药业公告，泽沃基奥仑赛的获批是基于一项在中国进行的开放标签、单臂、多中心1/2期临床试验。2023年12月，科济药业在美国血液学年会(ASH)展示了该临床试验的3年随访疗效和安全性结果。
截至2023年7月17日，14位既往至少接受过3种疗法，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的复发或难治多发性骨髓瘤患者参与了试验。结果显示，总缓解率(ORR)为100%，78.6%的患者达到完全缓解(CR)或严格意义的完全缓解(sCR);所有达到CR或sCR的患者均为微小残留病灶(MRD)阴性。所有患者中位生存期(mDOR)为24.1个月，无进展生存期(mPFS)为25个月。50%的患者缓解时间超过24个月。
安全性方面，无3级及以上细胞因子释放综合征(CRS)发生，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生。3例患者发生3级感染性治疗相关不良事件。3例患者发生严重不良事件(SAE)，其中2例与治疗有关，分别是肺部感染和肿瘤溶解综合征。研究中有2人死亡，均与泽沃基奥仑赛无关。
据悉，多发性骨髓瘤是一种难治性恶性浆细胞疾病，约占所有血液肿瘤的10%。据咨询公司弗若斯特沙利文(Frost and Sullivan)估计，2023年中国多发性骨髓瘤的患病人数约为15.3万人，新发病例数为2.32万人，预计2030年中国多发性骨髓瘤的患病人数将增长至26.63万人。
由此可见，多发性骨髓瘤治疗的需求存在，泽沃基奥仑赛注射液的数据也可观。不过，驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液已于2023年6月30日获批上市，用于相同适应证。
据驯鹿生物在2023年ASH披露的数据，截至2022年12月31日，103例输注伊基奥仑赛、中位随访时间18.07个月的患者中，总体缓解率(ORR)为96.1%，严格意义的完全缓解/完全缓解(sCR/CR)率为77.7%;91例既往无CAR-T治疗史的受试者中，ORR达98.9%，sCR/CR率达到 82.4%，12个月无进展生存(PFS)率为85.5%。总人群中微小残留病灶(MRD)阴性率94.2%;伊基奥仑赛在患者体内的中位存续时间达307.5天。
下一站是自身免疫性疾病？
国内外陆续公布的研究结果显示，CAR-T的应用已经不局限于血液肿瘤。例如，CAR-T细胞可以识别并清除触发自身免疫性疾病的自身反应性B淋巴细胞，从而治疗自身免疫性疾病。
驯鹿生物于2022年8月获得中国首个治疗自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法IND(新药临床研究审批)批准。近日，该公司发表了两项伊基奥仑赛注射液的研究者发起的临床试验结果，初步展现其治疗难治性重症肌无力、免疫介导坏死性肌病的良好安全性和有效性。
2月26日，伊基奥仑赛治疗难治性重症肌无力患者的论文在EMBO Molecular Medicine上发表。该研究共纳入2例患者：1名33岁女性，入组前21个月接受胸腺切除术治疗，经免疫抑制剂、靶向CD20单抗治疗等多种治疗仍未达到临床缓解;1名60岁女性，20年病史，既往接受过多种治疗无效。
这2名患者接受伊基奥仑赛单次回输治疗后，临床症状改善超过18个月。回输3个月开始，其肢力和肺活量明显改善，重症肌无力各项评分持续改善。据《人民日报》报道，这名33岁女性在治疗后停用了各种免疫治疗，并已自然怀孕分娩。主要研究者、华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授介绍，CAR-T细胞回输后，在2位患者体内扩增良好，持续时间较短，两位患者的重症肌无力相关自身免疫抗体在回输后迅速降低并长期维持在极低水平。同时，B细胞表型发生重建，分泌异常抗体的B细胞消失，正常的B细胞重新出现，免疫环境的状态得到改善。
安全性方面，仅1例受试者发生了1级的细胞因子释放综合征(CRS)，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，≥3级的血细胞减少均在回输后4周内恢复。
1月30日，伊基奥仑赛治疗免疫介导坏死性肌病的论文发表于《美国科学院院报》(PNAS)。研究纳入一例25岁难治性免疫介导坏死性肌病男性患者，7年病史，既往接受过激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和间充质干细胞输注等多种治疗，仍遭受多次复发和持续损伤。入组前在规律使用联合治疗的情况下，仍瘫痪卧床，手臂不能举过头顶。
输注伊基奥仑赛注射液后18个月，患者的临床症状和影像学特征均得到持续改善。回输后3个月，患者四肢力量明显改善，抬臂没有限制，并恢复行走能力，其它生活质量方面得到明显的改善。该受试者仅发生1级细胞因子释放综合征(CRS)，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，经历了短暂的血细胞减少。
驯鹿生物表示，其研究团队在持续探索伊基奥仑赛在治疗抗体介导的自身免疫性疾病，包括视神经脊髓炎、重症肌无力、免疫介导坏死性肌病以及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病中的安全性和有效性。
“目前我们在早期试验中观察到了积极的疗效信号，输注伊基奥仑赛后可以阻止疾病进展，并表现出逆转疾病征象，改善程度远优于传统疗法，为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。”该公司向澎湃科技表示，CAR-T在自身免疫性疾病治疗领域具有很大潜力。
驯鹿生物方面也表示，鉴于当前试验数据有限，为确保其安全性和有效性，仍需进行大量的深入研究和临床试验。
如何破题商业化？
由于成本高昂，CAR-T细胞疗法的商业化一直被认为是行业难题。伊基奥仑赛的价格为116.6万元一支，略高于泽沃基奥仑赛。目前上市的五款CAR-T细胞疗法中，仅有一款定价没有打破百万元门槛，但也需99.9万元一支，超出大部分患者的支付能力。
这也超出医保承受范围。此前在国家医保谈判中，CAR-T疗法连续三年闯进初审目录，三次“陪跑”。
已在国内上市的四款CAR-T疗法均未披露2023年销售情况。据药明巨诺2023年半年报，截至2023年6月，其瑞基奥仑赛注射液开出处方94张，完成回输85例，销售收入达8770万元。相比之下，国外的CAR-T疗法销售表现不俗，跨国药企吉利德(GILD.US)开发的Yescart在2023年销售额高达15亿美元。
2024年1月，复星凯特开中国CAR-T疗法创新支付先河，宣布推出阿基仑赛“按疗效价值支付计划”，符合条件的患者购买药物并回输3个月后进行疗效评估，若未能达到完全缓解，将获得最高60万元退还。阿基仑赛是中国上市的首款CAR-T疗法，定价120万元/支。
驯鹿生物方面表示，“为患者提升支付的各种努力都是值得尊重与推崇的。CAR-T赛道的商业化已经有几年了，如何增加可及性是全球性的课题。我们将努力降低生产、运营成本，强化在医保谈判、商业健康险、慈善救助等方面的准入，积极探索各种方法帮助更多患者。”
科济药业向澎湃科技表示，该公司也正在CAR-T的创新支付模式上做一些努力，积极帮助患者获得惠民保和商业保险的支持。
“出海”被认为是破题CAR-T商业化的路径之一，驯鹿生物和科济药业都已踏上这条路。
科济药业的泽沃基奥仑赛于2019年在美国获批开展临床试验，当年还获得美国食品药品监督管理局(FDA)的再生医学先进疗法(RMAT)及孤儿药称号，并先后于2019年、2020年获得欧洲药品管理局(EMA)的优先药物(PRIME)及孤儿药产品称号。
当前，科济药业正在北美推进泽沃基奥仑赛的1b/2期临床试验。不过其“出海”之路并不平坦。2023年12月，科济药业美国子公司因CMC问题(指医药产品的开发、许可、制造和持续营销中的化学、制造和控制流程)收到FDA通知，要求暂停泽沃基奥仑赛的临床试验。
科济药业告诉澎湃科技，该临床试验目前仍处暂停状态，针对FDA提出的GMP(药品生产质量管理规范)等相关问题，正按照要求进行相应工作，并会积极与监管机构交流，争取早日恢复临床试验。
在海外多发性骨髓瘤市场，西达基奥仑赛、百时美施贵宝(BMY.US)的Abecma已获批在美国等国家上市，或将对国内CAR-T企业“出海”形成挑战。科济药业表示对泽沃基奥仑赛充满信心，会综合考虑竞争格局等因素进行研发和商业化规划。
有安全性之忧？
近日，CAR-T的安全性亦引发广泛关注。起因在于，FDA要求美国所有六款已上市的CAR-T产品添加会引发T细胞癌症风险的黑框警告。
科济药业方面分析，基于目前已经公开发表的信息，T细胞癌症在接受CAR-T治疗患者中的发病率非常低。美国莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的Frederick Locke教授在接受媒体采访时提到，“接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2.”
此外该公司称，FDA不良事件报告系统(FAERS)数据显示，目前已上市BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中，有936个不良事件报告，其中仅有1例T细胞淋巴瘤报告。多发性骨髓瘤患者即便没有接受CAR-T治疗，因为多发性骨髓瘤疾病引起的免疫损害、以及化疗和干细胞移植等因素，也易产生第二肿瘤。根据不同研究报道，多发性骨髓瘤患者第二肿瘤的发生率在0.98%-1.26%之间。
据其介绍，科济药业在研CAR-T产品临床试验治疗患者总数超过500例，其中靶向BCMA CAR-T产品250余例，未观察到T细胞肿瘤病例。
因此公司方面认为，CAR-T整体获益继续超出其潜在风险，这次事件对其产品的研发和商业化进程没有实质影响。
驯鹿生物同样表示，其在研和商业化产品的使用患者中，未观察到T细胞肿瘤案例。截至2023年12月31日，FDA只发现22例接受CAR-T制品治疗后的T细胞癌症病例。而自2017年第一款CAR-T产品商业化以来，CAR-T已治疗超过27000名患者，T细胞癌症属于罕见的不良事件。“长期来看，黑框警告对CAR-T的商业化影响不大。”
驯鹿生物分析称，在医疗领域，充分的信息披露和警示至关重要。黑框警告的目的是风险提示，确保医生和患者在做出决策前，能够知悉相关潜在风险，并不意味着CAR-T疗法本身存在问题。过去有诸多案例表明，标注黑框警告并不完全意味着药物不可靠或者没有经过充分的安全性和有效性验证，畅销药物乃至曾经的“药王”修美乐，皆带着黑框警告每年在全球创收数十亿甚至数百亿美元。
该公司认为，黑框警告带来的影响主要是让行业更加关注安全性和风险控制，并提示应重视对CAR-T细胞疗法患者进行长期随访的必要性。随着随访时间的延长，以及更多临床数据的积累，不论是监管机构还是医生、患者，对CAR-T疗法的认识都会进一步加深，其安全问题也能得到进一步确认。
