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原标题：Tereda课题组JACS：手性脲酸盐作为强碱性催化剂催化的不对称Michael加成反应
近年来，手性质子碱催化的不对称加成反应能够将多种潜手性亲核试剂转化为具有高化学附加值的手性产物。然而，该类催化剂的应用范围受限于其分子本身的碱性，传统的手性质子碱催化剂（如手性三级胺、手性胍），仅适用于含有酸性质子的底物。日本东北大学Masahiro Terada教授为解决该问题，专注于强碱性手性质子碱催化剂，发展了强碱性质子碱催化的弱酸性亲核试剂的不对称加成反应。最近，该课题组成员设想，强碱性的手性脲酸盐（脲的共轭碱）作为催化剂，理论上能促进一系列不对称加成反应。由于脲的pKa值在DMSO中高达25，其共轭碱的碱性足以使得酰胺的α-位去质子化；其次，脲基可作为底物识别位点，在不对称催化中，脲已被广泛用作氢键给体-受体催化位点，考虑到在不对称质子碱催化历程中，立体控制的关键物种为碱的共轭酸，因此手性脲酸盐极具潜力；最后，对脲进行结构改造十分简捷，合成手性脲的方法目前已十分成熟，因此手性脲酸盐能灵活获得以满足不同需要。近日，Tereda教授课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表了他们的研究成果（DOI: 10.1021/jacs.9b13922）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先对该反应的可行性进行了研究（Table 1）。作者选取了2-苯硫基乙酰胺（pKa = 25 in DMSO）与α,β-不饱和砜的Michael加成反应为模型反应进行了探索。作者首先探索了催化剂碱性对反应效率的影响。以酸性较弱的P1-tBu（pKBH+= 15.7 in DMSO）为催化剂，反应仅以较低收率得到加成产物，大部分原料被回收（entry 1）。而分别以P2-tBu、P4-tBu、NaOtBu（P2-tBu, pKBH+= 21.5 in DMSO; P4-tBu, pKBH+=30.3 in DMSO）为催化剂时，随催化剂碱性增强，反应收率不断提高（entries 2-4）。
之后，作者向反应体系中加入了脲作为共催化剂，发现其对反应收率及立体选择性无明显影响，证明尿酸盐可以作为强碱性催化剂促进反应进行（entries 5-7）。以包含希夫碱的脲酸盐为催化剂时，作者惊喜地发现产物获得了26%的ee值，说明不对称脲酸盐可以作为手性催化剂控制反应的立体选择性（entry 8）。随后，作者基于脲1d的结构对其进行进一步优化，并对反应温度及碱的量进行了筛选，最终确定以1f为催化剂，于-20 ℃下反应为最优条件（entry 11）。在该条件下，反应以98%的收率与95%的ee值得到加成产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后进行了一系列控制实验（Scheme 1）。当以KOtBu或LiOtBu为无机碱时，反应无立体选择性或无反应发生，说明脲酸盐的抗衡阳离子对反应至关重要；而以NaHMDS为碱时得到与NaOtBu类似的结果，这也证明了作者的上述结论。催化剂的光学活性对反应十分重要，作者以不同光学纯度的催化剂催化反应，发现催化剂的ee值与产物的ee值呈正相关。作者同时设计了催化剂1h-j，并将其用于催化不对称Michael加成反应。脲其中一个氮原子被烷基化后对反应的立体选择性影响不大，因此对氮原子进行烷基化可能是另一种对催化剂结构改造的方法。而将酚羟基烷基化后会生成消旋产物，证明酚羟基在生成新碳碳键的立体控制过程中起决定性作用。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后在最优条件下对该反应进行了底物扩展（Scheme 2）。首先，作者对亲核试剂的N,N-二烷基酰胺进行了扩展，发现酰胺氮原子的取代基以及硫原子的取代基对反应影响不大，底物均以高收率、高立体选择性得到加成产物；而α-甲基酰胺未发生反应。作者进一步对亲电试剂进行了扩展，发现不同的亲电试剂，如不饱和砜、不饱和酯以及亚胺等均可发生反应，以优异的对映选择性和非对映选择性得到加成产物，这证明手性脲酸盐是催化酰胺对Michael受体不对称加成的优良催化剂。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
日本东北大学的Tereda教授设计发展了一种新型的手性脲酸盐作为不对称质子碱催化剂催化的α-硫醚酰胺对Michael受体的不对称Michael加成反应。该底物的弱酸性使得其转化在传统的手性质子碱催化剂作用下难以实现。相信该理念将进一步拓宽手性质子碱催化的应用范围，为开发新型的手性质子碱催化的不对称反应奠定坚实基础。
来源：BeanGoNews CBG资讯
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