5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予人们感受快乐和幸福的能力，因此，也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病（如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等）。5-羟色胺的生理功能由十几种5-羟色胺受体介导，明确它们的分子结构和功能机制，可为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新希望。 北京时间3月25日凌晨，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、蒋轶团队联合浙江大学教授张岩团队以及国内外多个研究组，在《自然》杂志上发表最新研究成果，在国际上首次报道了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子调节机制。
学界在过去对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，这使得新型靶向药物的研发存在很大困难。为了开发出更有效且毒副作用更低的治疗药物，研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症和精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构、偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构、多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。
5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能之外，脂质也对维持受体正常功能起到重要的调节作用。但由于技术层面的问题，学界尚不清楚脂质调控膜蛋白的机制。该研究解决了多项技术难题，在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。 该研究发现，磷脂分子PI4P能够结合5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与了受体的激活；胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药，同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统、开发新型安全且有效的精神类疾病治疗药物提供重要基础。
该研究由上海药物所徐华强/蒋轶团队领衔，联合浙江大学张岩团队合力攻关，并在中科院院士、上海药物所研究员蒋华良和上海药物所副研究员程曦、丹麦哥本哈根大学教授David E. Gloriam、美国温安洛研究所教授Karsten Melcher团队和英国牛津大学教授Carol V. Robinson的协助下完成。上海药物所博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦为论文的共同第一作者。研究工作得到上海市市级科技重大专项、科学技术部重点研发计划、中科院战略性先导科技项目、国家自然基金委、新药创制重大专项等的项目资金资助。
图1.三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构
图2.示意图：树林象征神经细胞，暗沉的氛围象征抑郁，路标指向的五羟色胺和磷脂激活受体点亮了阴郁的黑暗
来源：中国科学院
原文链接：http://www.cas.cn/syky/202103/t20210326_4782465.shtml
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