薛磊团队揭示BDNF在兴奋性突触传递中的逆向调控机制 ​

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高效的神经信号传递赋予动物及时应对外界环境变化的能力，但过多释放的神经递质却会导致神经元异常兴奋，损害神经系统。因此，神经网络往往具备一套对突触传递强度精细调控和监控的机制来处理强烈和持续的信号输入。在中枢神经系统中，脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族中研究最多、分布最广的成员，它能够促进神经元的生长、发育和分化，维持神经元的存活，并且和阿尔兹海默症（AD）、帕金森症（PD）和亨廷顿症（HD）等神经退行性疾病的发生发展密切相关。近年来，许多研究揭示了BDNF除了作为一种神经营养物质，还能够作为神经调质来调控突触传递和可塑性。

在中枢神经系统中，BDNF可以促进递质释放和信号传递，但也有报道称BDNF够抑制囊泡的释放概率和诱导长时程抑制的发生。BDNF通过TrkB受体激活下游PI3K，MAPK和PLC-γ等多条信号通路，从而导致了BDNF调控突触传递和可塑性的复杂性。目前在兴奋性突触中，对BDNF的研究主要集中在促进信号传递上，对于BDNF是否能够抑制兴奋性突触传递和优化信号输入的研究仍然很少。此外，突触前和突触后TrkB受体在神经元信号转导中的功能及机制也有待进一步探究。

2020年10月14日，复旦大学生命科学学院、医学神经生物学国家重点实验室薛磊课题组在The Journal of Neuroscience发表了题为BDNF activates postsynaptic TrkB receptors to induce endocannabinoid release and inhibit presynaptic calcium influx at a calyx-type synapse的研究论文，揭示了在大鼠脑干听觉通路的花萼状突触（Calyx of Held）中，BDNF通过激活突触后TrkB受体诱导内源性大麻素（eCB）释放，逆向与突触前大麻素受体（CB1R）结合，进而抑制突触前钙信号和囊泡释放/回收，从而精确调控突触传递的强度。

该研究发现，特异性阻断突触后TrkB受体能够消除BDNF对突触传递和突触前囊泡释放/回收的抑制作用，并且证明eCB作为逆向信号分子将突触后的信号传递到突触前神经末梢。eCB激活突触前CB1R受体，抑制下游AC/PKA信号通路，从而降低钙内流和囊泡释放，并且通过钙依赖和钙非依赖的两种方式调控囊泡的胞吞过程。

脑干听觉通路神经元的动作电位发放频率可以高达600-800赫兹，然而单一增强神经兴奋并不能提高听觉效果，提高信噪比才是关键；同时，神经元还需要避免过度兴奋对突触传递造成的损伤。该课题的研究结果阐明了在兴奋性突触中，BDNF调节突触传递强度的逆向调控机制，即BDNF能够通过激活内源性大麻素系统，以负反馈的方式调控神经递质释放，通过精确调控突触传递的强度来保护神经元免于兴奋性毒性的损伤。此外，对于整个听觉通路而言，负反馈机制的存在避免神经元突触前神经囊泡的耗竭，有利于维持信号的传递。同时，对于信号输入的抑制有助于排除噪音干扰，提高信噪比，帮助大脑识别有用的听觉信息。

据悉，薛磊为本文通讯作者，博士生吴裔晨为本文第一作者。