首个进入临床！改善HPV相关癌症生存期，双靶点免疫疗法前景看好

来源：医学新视点

“这是第一个进入临床研究的靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白，受到了不少关注。”

人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的感染之一，高危型HPV长期感染可能会导致宫颈、咽喉、肛门、直肠，生殖器官等不同部位的癌症。

近期，来自美国国家癌症研究所（NCI）的一项早期临床研究结果显示，在多种HPV相关的晚期癌症中，一款在研免疫治疗药物能够有效缩小肿瘤，大幅延长患者总生存。

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这款名为bintrafusp alfa的在研新药由葛兰素史克（GSK）与德国默克（Merck KGaA）共同开发，是一种融合蛋白，能够同时结合PD-L1和TGF-β这两个靶点。自2015年以来，NCI的研究人员通过全球1期研究，已经在10种不同肿瘤类型的近700名患者中对Bintrafusp alfa进行了试验。最先对药物出现反应的，是HPV相关癌症患者。基于这一观察，NCI研究人员开始寻找现象背后的原因。

针对HPV相关癌症的双靶点策略得到了生物学研究的支持，靶向两者都有助于促进免疫系统攻击肿瘤细胞。在HPV相关癌症中，PD-L1水平有所升高，这个免疫系统的“刹车”也是目前免疫疗法最常见的检查点抑制剂的热门靶点之一。TGF-β通常存在于HPV相关癌症的肿瘤微环境中，TGF-β的表达可能是由HPV中的致癌蛋白驱动的。TGF-β可能在肿瘤生长，进展和转移中发挥作用，还可能阻碍免疫细胞浸润肿瘤。

这项1期临床研究共纳入了43例晚期癌症患者，包括宫颈癌、肛门癌和鳞状细胞头颈癌，大多数患者（36例）为HPV阳性。在所有受试者中，35%的患者对药物有反应，肿瘤缩小。在36例HPV阳性肿瘤患者中，出现缓解的患者比例还更高一些，为39%。截至数据分析，有11名患者仍在持续缓解，更有4名患者的缓解持续时间已经超过18个月，两名患者完全缓解，在治疗后未显示可检测的癌症迹象。

在包括16型和18型等多种HPV感染相关的不同癌症中，都观察到了患者对药物的反应。

▲高危HPV长期感染可能会导致多种癌症（图片来源：123RF）

在患者治疗后的血清样本中，基本检测不到TGF-β水平。研究人员解释，这可能说明药物已经将其从肿瘤微环境中清除。

所有43例患者的中位总生存期为16.2个月。NCI癌症研究中心Julius Strauss博士指出，此前研究中，HPV相关癌症患者在靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗后，总生存期通常为9-11个月，相比之下，这项研究中bintrafusp alfa对生存期的改善更明显。Julius Strauss博士表示，“对于HPV相关癌症患者，这款药物可能比传统的检查点抑制剂效果更好。”

目前来看，患者对这款药物具有良好的耐受性，最常见的副作用包括皮疹和皮下轻微出血。

MD安德森癌症中心Maura L. Gillison博士赞同，在HPV相关癌症中，靶向TGF-β有望增强检查点抑制剂的作用，新研究支持了这一设想，而且总生存期结果“极具前景”。

研究负责人，NCI癌症研究中心James Gulley博士介绍，“这是第一个进入临床研究的靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白，受到了不少关注。”

目前，这款药物正在更大规模的2期试验中进行测试，纳入了未接受检查点抑制剂治疗或在检查点抑制剂治疗期间出现进展的HPV相关癌症患者。此外，还在非HPV相关癌症中开展研究，包括肺癌、结直肠癌和三阴性乳腺癌。