美国国家癌症研究所领衔研究：癌症“超级应答者”为开发疗法提供了哪些线索？

来源：医学新视点

对于大多数癌症患者来说，一旦癌症转移，即便是最好的抗癌药物也无法将他们的生命延长多久。然而，在癌症患者中有一些“幸运儿”，他们身体中的多个肿瘤在接受治疗后消失了，而且他们能够健康生活很多年。这些患者被称为癌症超级应答者（exceptional responders）。那么，是什么原因导致他们体内的肿瘤“神奇”消失，对他们的研究又能够为开发未来的抗癌疗法带来什么洞见？日前，由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）学者领衔的联合团队对111名超级应答者进行了研究。在其中26名患者身上，研究人员发现了可能解释肿瘤消失机制的线索。这项研究近期发布在Cancer Cell上。

这项由NCI牵头发起的研究起始于2014年，研究人员收集了超级应答者的病例信息并且利用多种技术平台对他们的肿瘤和其它细胞的基因组进行了分析。根据NCI的定义，这些超级应答者的肿瘤在接受特定治疗后缩小或完全消失，而这种治疗通常在临床试验中只对少于10%的患者产生效果。或者这些患者的缓解持续时间是典型患者的3倍以上。

通过使用多种手段分析患者的DNA突变，RNA表达水平，DNA拷贝数目变化，DNA甲基化状态的改变，以及对肿瘤微环境中免疫细胞的分析，研究人员发现在26名患者中，多种机制可以介导超级应答的发生，其中包括特定基因变异以及免疫细胞行为的变化。

DNA损伤修复机制失常

不少超级应答者的肿瘤中携带的基因突变导致细胞的DNA损伤修复机制缺失，这让肿瘤细胞对损伤DNA的化疗药物尤其敏感。一名胶质母细胞瘤患者在接受手术、放疗、局部化疗之后疾病再度复发时，接受了名为替莫唑胺（temozolomide）的DNA甲基化剂的治疗。这名患者随后生存时间超过10年。对他的肿瘤基因组的分析发现两条互补的修复DNA损伤的信号通路因为基因突变而失常。

有趣的是这项研究中的另一名结肠癌患者在接受替莫唑胺和一款在研新药的联合治疗后缓解期长达接近四年，他的肿瘤中虽然只有一条修复DNA损伤的信号通路因为基因突变而失常，但是接受的在研疗法成功抑制了另一条DNA损伤修复通路。研究人员表示，这一结果显示对于某些患者来说，使用组合疗法来阻断不同的DNA修复信号通路可能是一个有效的策略。

在6位对含铂化疗产生超级应答的患者中，研究人员发现BRCA1，BRCA2，或PALB2基因上出现突变。这些基因突变在从另一个方面证明了靶向DNA损伤修复机制的潜力。

▲多种机制介导超级应答，包括DNA损伤修复通路和免疫系统的介入（图片来源：参考资料[3]）

肿瘤微环境中特定免疫细胞的出现

癌症免疫疗法已经成为癌症治疗的主要支柱之一。而在这项研究中，研究人员也发现，多位超级应答者的肿瘤微环境中的免疫细胞数目与普通患者不一样。与癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中的样本相比，多位超级应答者肿瘤微环境中的B淋巴细胞和自然杀伤细胞的数目显著增加。显示免疫系统的参与可能是产生超级应答的原因之一。

▲超级应答者（ER）肿瘤微环境中的B细胞和激活的自然杀伤细胞（NK）的数目高于对照组（TCGA）（图片来源：参考资料[3]）

“我们的发现证明对患者肿瘤进行分子生物学检测的重要性，”这项研究的通讯作者，NCI的Louis M. Staudt博士说，“对肿瘤进行分子生物学检测能够提供给我们在显微镜下观察组织切片无法提供的信息。”

“这项概念验证研究表明，对超级应答者的研究不但是可行的，而且能够帮助我们从他们身上获得尽可能多的信息。”这一研究的另一名资深作者，NCI的S. Percy Ivy博士补充道。

目前，北美、欧洲和澳大利亚的研究人员也在进行类似的超级应答者研究项目，NCI的研究人员希望能够将这些研究的数据汇集起来进行分析。Staudt博士希望能够进行包含至少1000名患者的研究。“仍然有很多谜题等待解答，”他说，“我认为超级应答者能够给我们提供洞见。”