癌症免疫疗法研究新进展！

来源：中国医学科学院医学信息研究所

本文整理了近期科学家们在癌症免疫疗法领域取得的最新研究成果，与大家一起学习！

【1】Cancer Res：突破！科学家鉴别出癌症免疫疗法的潜在新型靶点：GARP

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-2623

据美国癌症协会数据显示，结直肠癌是男性和女性因癌症死亡的第三大原因，尽管目前在这类癌症的治疗上取得了显著进展，但结直肠癌患者的5年生存率也仅有12%。近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自南卡罗来纳医科大学的科学家们通过研究发现了一种潜在的针对结直肠癌免疫治疗的新靶点。

与PD-1相似，GARP是机体免疫细胞表面表达的一种特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通过靶向作用GARP蛋白来作为一种新型疗法治疗对其它免疫疗法并无反应的结直肠癌患者。Li说道，在癌症治疗方面，免疫系统中有许多我们能够利用的地方，PD-1检查点疗法就是其中一种，研究者认为GARP也是其中一个可以利用的靶点。

【2】Hepatology：一种新型的组合性免疫疗法有望阻断肝癌的进展

doi：10.1002/hep.30528

近日，一项刊登在国际杂志Hepatology上的研究报告中，来自加利福尼亚大学Moores癌症研究中心的科学家们通过研究发现，将一种合成性的dsRNA聚胞苷酸（dsRNA-polylC）和程序性死亡配体1抗体（PD-L1抗体）相结合或有望有效阻断小鼠模型肝细胞癌的进展，并能促进部分小鼠模型机体中的肿瘤完全缓解以及保持无肿瘤存活状态。

研究者Gen-Sheng Feng说道，肝癌远比我们想象中要复杂地多，最近我们发现，剔除标准的癌基因会加重肝癌，肝脏拥有非常特殊的免疫耐受微环境，这也就是为何研究人员无法通过阻断致癌信号来有效治疗肝癌的原因了，利用在世界范围内多项临床试验中使用的检查点抑制剂免疫疗法或许也会因为患者反应不良而产生不确定的结果。

【3】CCR：发现治疗恶性肿瘤新型免疫疗法

doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-3016

近日来自芬兰图尔库大学等机构的研究人员通过条件性的敲除、骨髓嵌合体和细胞耗竭实验探索了巨噬细胞清道夫受体Clever-1对多种小鼠肿瘤模型中肿瘤生长的影响，这些肿瘤模型具有炎症或者非炎症的特点。此外，研究人员还测试了抑制Clever-1作为一种免疫疗法或者与抗PD-1抑制剂联合使用的免疫治疗性疗效。

巨噬细胞中Clever-1的基因缺陷会显著抑制实体瘤生长。这种效应通过Clever-1缺失条件下变成免疫调节表型的巨噬细胞介导，这些巨噬细胞将肿瘤免疫抑制性微环境逆转为了炎症环境，同时激活了内源性的抗肿瘤CD8阳性T细胞。而通过免疫治疗性的抑制Clever-1也可以达到相似的治疗疗效。值得注意的是，这些效果与抗PD-1抑制剂相当。此外，联合抗Clever-1和抗PD-1疗法可以在恶性无响应性晚期肿瘤中产生协同效应，抑制肿瘤生长。

【4】Nature：中美合作揭示增强抗肿瘤反应新方法，可让癌症对免疫疗法的反应率提高至将近100%

doi：10.1038/s41586-019-0916-x

癌症免疫疗法---一种让免疫系统识别和杀死癌细胞的方法---已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如，大约40％的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应，从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。在一项新的研究中，来自中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象，证实他们能够通过启动一条平行的途径，将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%。

这项新的研究依赖于操纵树突细胞，其中树突细胞是免疫系统的重要组成部分，它们的主要功能是加工抗原，并将它们呈递给T细胞，此外，它们起着信使的作用，将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。

然而，一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。

【5】Cell Chem Biol：新型高通量筛选平台或能帮助寻找更多癌症免疫疗法新药物

doi：10.1016/j.chembiol.2018.11.011

检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）作为癌症免疫疗法治疗因子的一大突破，其能让免疫细胞重新恢复活性从而杀灭癌细胞，一般来讲，这些因子处于抗体，其具有高度的特异性，然而其在机体中并不易扩散；如果科学家们想通过增强免疫细胞杀灭癌细胞的能力，那么就需要多种工具，比如由多种传统小分子组成的庞大文库，他们所需要的就是找到一种筛选方法，即能筛选数千种药物的平台。

近日，一项刊登在国际杂志Cell Chemical Biology上的研究报告中，来自埃默里大学医学院的科学家们通过研究发现，目前在临床中使用的一类名为IAP拮抗剂的药物或能促进机体抵御癌细胞的免疫活性；尽管目前FDA已经批准检查点抑制剂用于治疗多种癌症，但仍有很多患者并没有因此而获益，而寻找能够“松开”其它免疫反应的药物或许就能提高这些患者的抗癌效率，尤其是检查点抑制剂都无法有效治疗的癌症患者。

【6】一种新型的实验性免疫疗法或有望治疗急性髓性白血病

原始新闻：https：//ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper113468.html

近日，在圣地亚哥举办的第60届美国血液学会年会上，来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症研究中心的科学家们通过研究鉴别出了一种新方法，或能利用嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法来靶向治疗急性髓性白血病亚型，这种疗法即是对患者机体自身的免疫细胞进行遗传工程化修饰使其能够识别并且靶向作用癌症。

研究人员展示了他们临床前试验的结果，即利用CAR-T细胞直接靶向作用潜在靶点B7-H3，B7-H3存在于特定类型急性髓性白血病细胞表面，研究者认为，他们能对患者自身的正常白细胞进行遗传工程化改造，使其形成CAR-T细胞并能有效杀灭白血病细胞。医学博士Eben Lichtman说道，急性髓性白血病是成年人中最常见的一类急性白血病，患者预后较差，仅有四分之一的患者在诊断后能够存活超过5年时间，如今CAR-T细胞疗法已经能够成功治疗急性淋巴细胞白血病，但该疗法却无法有效治疗急性髓性白血病，这在一定程度上是因为急性髓性白血病细胞上没有能够有效的作用靶点。

【7】J Immunol：揭秘NK细胞的产生成熟机制 有望开发出治疗癌症和感染性疾病的新型免疫疗法

doi：10.4049/jimmunol.1701675

NK细胞（自然杀伤细胞）在机体抵御癌症和多种感染性疾病上扮演着重要的角色，近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Immunology上的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究绘制出了这些来自于骨髓造血干细胞中的超级细胞成熟过程的不同阶段以及其被调节的分子机制，相关研究对于开发抵御癌症的新型免疫疗法至关重要。

在机体免疫系统中，NK细胞是机体防御机能的前线细胞，其能够识别并且杀死癌细胞及被病毒所感染的细胞；由于其具有重要的功能，目前很多研究都重点调查如何利用NK细胞来开发抵御癌症的新型免疫疗法；机体免疫系统中的两个主要角色：T淋巴细胞和B淋巴细胞都来自造血干细胞，而且科学家们对其也进行了大量研究，而对于NK细胞的成熟过程却研究甚少。

【8】Sci Rep：科学家鉴别出参与T细胞激活的新分子 有望帮助开发新型癌症免疫疗法

doi：10.1038/s41598-018-35593-z

当细菌和病毒进入机体后，其表面所携带的蛋白质就会被机体所识别并加工，随后就会激活T细胞的活性，而T细胞是一种能够帮助机体有效抵御感染的重要白细胞；当T细胞激活期间，一种名为微管组织中心（MTOC，microtubule-organizing center）的分子复合体就会移动到T细胞表面的中心位置，微管拥有多种重要的功能，包括决定细胞的形状和细胞分裂，而且MTOC的复位在活化T细胞所开启的机体免疫反应过程中扮演着关键角色。

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自东京工业大学的科学家们通过研究发现了一种名为CLIP-170的微管结合蛋白，CLIP-170主要负责激活T细胞中MTOC的重新定位。

【9】Nat Med：免疫疗法对特定脑癌有效

doi：10.1038/s41591-018-0263-8

事实证明，免疫疗法在治疗多种癌症方面是有效的，但脑肿瘤仍然具有顽固抵抗力。现在，一项新研究表明，受1型神经纤维瘤病（NF1）影响的患者出现缓慢增长的脑肿瘤，可能很容易受到免疫治疗的影响，免疫治疗可以增强免疫系统对抗癌症的作用。

由哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生学院的研究人员领导的国际财团发表的研究结果今天在线发表在《Nature Medicine》杂志上。据估计，美国有10万人患有NF1，这是一种遗传性疾病，可导致整个神经系统肿瘤的发展，包括一种称为神经胶质瘤的脑肿瘤。儿童通常具有生长缓慢的胶质瘤类型，而成人通常具有更具攻击性的类型。

但无论是否生长缓慢，胶质瘤都难以治疗。大多数人对化疗具有高度抗性，放疗可以加重而不是缓解头痛和癫痫等症状。由于肿瘤通常会吞噬脆弱的大脑区域，因此手术很少是一种选择。

【10】Sci Rep：重磅！新型免疫疗法或能将人类细胞转化成为微型的抗肿瘤药物工厂！

doi：10.1038/s41598-018-35968-2

癌症免疫疗法是一种利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤组织的新型疗法，其在治疗某些癌症上发挥了巨大的潜力，然而这种疗法或许并不一定会在每一名患者机体中发挥作用，而且某些类型的疗法甚至还会给患者带来严重的副作用。

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究成功将B细胞转化成了一种特殊的“工厂”，其能帮助组装并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋结构，一旦癌细胞陷入其中，这些小型片状遗传物质就会抑制促进肿瘤生长的基因进行表达；利用这种方法来治疗患乳腺癌的小鼠或许就能让肿瘤发生明显的萎缩。

研究者Maurizio Zanetti教授说道，我们想将这种新方法用于免疫疗法无法发挥作用的患者或情形之中，这类新型疗法优势在于其具有一定的局限性，也就是说，其所带来的副作用会更少，而且作用时间比较长效；患者并不需要进行频繁注射或输注；这种新型疗法能够帮助抵御多种不同类型的肿瘤组织，包括乳腺癌、卵巢奥、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌等。