《细胞》重磅：太狡猾！癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己，躲过免疫疗法攻击

来源：学术经纬

癌症免疫疗法是近年来抗癌领域的一大突破。在免疫疗法面前，许多原本无药可治的病患，竟能多年无癌，达到“功能性治愈”。但科学家们也早已意识到，免疫疗法绝非抗癌的万能药。有不少患者的病情得到初步控制后，最终依旧会出现癌症复发。而关于免疫疗法失效的机理，我们的认识还有很多不足。

在顶尖学术期刊《细胞》最新上线的一批论文中，来自洛克菲勒大学的一支科研团队为我们带来了新的洞见——研究人员们找到了让癌细胞对T细胞免疫疗法产生耐受的“邪恶细胞”及关键蛋白，并阐明了背后的具体作用机制。这一发现有望克服这种免疫疗法的耐受性，减少癌症的复发。

“免疫疗法是癌症治疗的一大令人兴奋的进展，患者能够得到不可思议的最初缓解，”本研究的第一作者Yuxuan Miao博士说道：“但（癌症的）复发率令人失望。”

▲本研究的第一作者Yuyuan Miao博士（图片来源：Yuyuan Miao博士ResearchGate个人主页）

为了探明癌症在T细胞免疫疗法治疗后依旧复发的原因，研究人员们首先构建了一个动物模型，并选择皮肤鳞状细胞癌作为研究对象。在他们看来，鳞状细胞癌是全球最为致命的第六大癌症，会影响皮肤、头颈、肺部等重要器官，因此研究的意义重大。而在小鼠中，随着HRAS驱动的突变，良性的乳头状瘤会逐渐恶化和扩散，有着明确的病程。最为关键的是，T细胞免疫疗法能对它们进行很好的初步治疗，而在病情得到控制的一段时间后，癌症也会出现复发。为了研究复发的机理，这个模型堪称完美。

如同他们所料，在注射入免疫T细胞后，小鼠模型的肿瘤体积出现了明显的缩小。随后，他们利用荧光激活细胞分选（FACS）方法，去除了肿瘤中不相干的细胞，寻找哪些细胞在T细胞免疫疗法的治疗下还能存活。

▲筛选肿瘤中存活细胞，并对其进行分析的方法（图片来源：参考资料[1]）

一系列分析后，他们找到了一类在治疗后还能存活的癌细胞，它们具有干细胞的特性，也因此被称为“肿瘤起始干细胞”（tumor-initiating stem cells）。“这些干细胞只占肿瘤质量的2%，但它们非常狡猾，” Yuxuan Miao博士评论道：“它们会让自己变得不起眼，避免免疫系统对它们进行清除。但最后，它们又会长成新的肿瘤。”

那么，有什么办法可以消灭这些干细胞，从源头消除癌症的复发呢？我们首先得理解这些干细胞逃脱T细胞免疫疗法的机制。结合过去的研究与进一步的发现，研究人员们指出，这些干细胞本身会对TGF-β做出反应，变得具有侵袭性。而在这些细胞恶化的过程中，研究人员们还意外地发现，它们表面上会出现CD80，这原本是应该出现在免疫细胞上的一类蛋白！当肿瘤起始干细胞表面的CD80与细胞毒性T细胞表面的CTLA-4结合后，就会弱化T细胞的活性，让T细胞免疫疗法无法杀伤这些干细胞，留下癌症复发的种子。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

顺着这一思路，研究人员们发现，通过抗体抑制CTLA-4，或是敲除CD80基因，都会让这些肿瘤起始干细胞变得脆弱，容易被T细胞免疫疗法所杀死，从而避免癌症的复发。类似的，如果抑制TGF-β对这些干细胞的激活，杜绝它们的恶化，也能达到同样的治疗效果。

论文最后，研究人员们指出他们的研究为T细胞免疫疗法的耐药和癌症的复发提供了新的洞见。这不仅带来了参与肿瘤免疫耐受的新蛋白成员，还找到了潜在的治疗方案。也许在未来，得到抗CTLA-4与抗TGF-β抗体协助的细胞疗法，能有效治疗鳞状细胞癌，而不用担心后续的复发。

参考资料：

[1] Yuxuan Miao et al., (2019), Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.025

[2] Study pinpoints what causes relapse after cancer immunotherapy, Retrieved April 29, 2019