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最近几年免疫疗法（immunotherapy）的蓬勃发展给肿瘤患者带来了新的治疗希望，例如K药和O药的上市。那么大家口中常说的K药和O药究竟是什么东西，又是通过何种机制发挥疗效呢？O药（OPDIVO）来自百时美施贵宝公司， 而K药（KEYTRUDA）来自默沙东公司。二者皆是FDA批准的PD-1抗体免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint blockade) 。不同于常见的化学合成小分子药物，K药和O药是生物抗体大分子药物。2018年诺贝尔生理医学奖得主吉姆·艾利森 (Jim Allison) 开创了利用CTLA-4抗体免疫检查点抑制剂治疗癌症的先河。ipilimumab即CTLA-4抗体在2011年也成为首个FDA批准的免疫检查点抑制剂，应用于黑色素瘤治疗。PD-1抗体和CTLA-4抗体通过结合T细胞上相应的PD-1蛋白和CTLA-4蛋白来解除负调控，从而释放T 细胞的活性进而杀死肿瘤细胞。在晚期黑色素瘤的临床实验对比中，PD-1抗体显示出比CTLA-4抗体更强大的疗效 （缓解率：33% 对12%）(Buchbinder and Desai, 2016)。在看到这些可喜进步的同时，科学家也面临着新的挑战：PD-1或CTLA-4抗体对大多数患者并没有疗效。2015年的诺贝尔化学奖颁发给了因DNA损伤修复而做出先驱贡献的Tomas Lindahl, Paul Modrich 和 Aziz Sancar。那么两大诺贝尔奖的强强碰撞又会带来什么非同凡响的结果呢？2020年9月1日，来自宾夕法尼亚大学的Roger Greenberg课题组在Cell Reports杂志上发表题为 “Cell cycle checkpoints cooperate to suppress DNA and RNA associated molecular pattern recognition and anti-tumor immune responses” 的文章。
该工作是建立在Greenberg实验室以及其他研究小组前期工作的基础之上，在这些 前期工作中研究人员发现：DNA损伤修复可以刺激肿瘤细胞在细胞质中形成微小核体（micronuclei），进而激活 cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) -STING (stimulator of interferon response cGAMP interactor 1) 介导的炎症反应通路（inflammatory signaling）; 在小鼠模型中，单独的CTLA-4抗体处理对恶性黑色素瘤B16细胞并没有太大疗效，而通过结合放疗（radiotherapy）诱导的DNA 损伤和CTLA-4抗体治疗，使得肿瘤细胞激活炎症反应吸引更多T细胞，极大地杀伤肿瘤细胞从而延缓了肿瘤增长速度【1-5】。
然而这些工作也引伸出了新的问题：细胞周期分裂 (mitotic progression)是否会影响DNA损伤和免疫联合疗法的效果？联合疗法是否适用于cGAS-STING通路缺失的肿瘤细胞。Greenberg课题组本次发布的文章证实，在DNA损伤的情况下，细胞周期分裂对于激活炎症反应通路 (inflammatory signaling) 以及抗肿瘤免疫应答（anti-tumor immunity）具有显著意义。本文的小鼠模型中，在CTLA-4注射的基础上经过对右侧B16黑色素瘤细胞的三种不同处理，继而观察小鼠的左侧未经处理的B16黑色素瘤细胞的生长状况。如果DNA损伤和免疫联合疗法在右侧起到疗效，那么T细胞会经过血液循环到左侧杀伤未经处理的肿瘤细胞。当右侧肿瘤细胞经过放疗 (IR 10Gy) 处理后， 左侧肿瘤抑制显著，而用CDK1激酶抑制剂 （CDK1i）阻止细胞分裂会极大削弱了联合疗法带来的肿瘤抑制效果。这凸显出细胞周期分裂对于抗肿瘤免疫应答 （anti-tumor immunity）的重要意义。
肿瘤细胞为了逃逸免疫监控 （immune surveillance）会抑制cGAS或着STING的表达【6-8】。肿瘤细胞也会由于DNA损伤修复缺陷，导致积累大量DNA 损伤，从而诱发细胞周期停滞 (cell cycle arrest) 。为了应对这些挑战，Greenberg研究小组通过破坏G2细胞周期检验点 （G2 cell cycle checkpoint）和敲除p53基因，迫使细胞进行细胞周期分裂，从而达到激活炎症反应通路的效果。同时他们发现此策率还激活了RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) 介导的通路，从而为治疗cGAS-STING通路受抑制的肿瘤提供了新的思路。
本论文工作揭示了细胞周期分裂在激活DNA损伤诱导的炎症反应通路和抗肿瘤免疫应答中的重要作用。并提出通过破坏G2细胞周期检验点和敲除p53基因来激活DNA损伤诱导的炎症反应通路，这对治疗cGAS-STING通路缺失的肿瘤具有重要指导意义。
本论文并列第一作者是来自宾夕法尼亚大学的Jie Chen（陈杰）博士，其受到Michael brown Penn-GSK postdoctoral fellowship（3年30万美元）和keystone symposia scholarship资助。
参考文献
1.Bakhoum, S.F., Ngo, B., Laughney, A.M., Cavallo, J.A., Murphy, C.J., Ly, P., Shah, P., Sriram, R.K., Watkins, T.B.K., Taunk, N.K., et al. (2018). Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature 553, 467-472.
2.Mackenzie, K.J., Carroll, P., Martin, C.A., Murina, O., Fluteau, A., Simpson, D.J., Olova, N., Sutcliffe, H., Rainger, J.K., Leitch, A., et al. (2017). cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity. Nature 548, 461-465.
3.Harding, S.M., Benci, J.L., Irianto, J., Discher, D.E., Minn, A.J., and Greenberg, R.A. (2017). Mitotic progression following DNA damage enables pattern recognition within micronuclei. Nature 548, 466-470.
4. Santaguida, S., Richardson, A., Iyer, D.R., M'Saad, O., Zasadil, L., Knouse, K.A., Wong, Y.L., Rhind, N., Desai, A., and Amon, A. (2017). Chromosome Mis-segregation Generates Cell-Cycle-Arrested Cells with Complex Karyotypes that Are Eliminated by the Immune System. Dev Cell 41, 638-651 e635.
5.Yang, H., Wang, H., Ren, J., Chen, Q., and Chen, Z.J. (2017). cGAS is essential for cellular senescence. Proc Natl Acad Sci U S A 114, E4612-E4620.Buchbinder, E.I., and Desai, A. (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol 39, 98-106.
6.Chen, Y.A., Shen, Y.L., Hsia, H.Y., Tiang, Y.P., Sung, T.L., and Chen, L.Y. (2017). Extrachromosomal telomere repeat DNA is linked to ALT development via cGAS-STING DNA sensing pathway. Nat Struct Mol Biol 24, 1124-1131.
7.Lau, L., Gray, E.E., Brunette, R.L., and Stetson, D.B. (2015). DNA tumor virus oncogenes antagonize the cGAS-STING DNA-sensing pathway. Science 350, 568-571.
8.Xia, T., Konno, H., and Barber, G.N. (2016). Recurrent Loss of STING Signaling in Melanoma Correlates with Susceptibility to Viral Oncolysis. Cancer Res 76, 6747-6759.
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