Nature亮点 | 发现参与细胞周期调控的新关键因子

来源：BioArt

撰文 | 满天星

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一个处于增殖状态的细胞，其细胞周期需要依次经过G1-S-G2的分裂间期然后进入分裂期（M期）。而对于成熟的生命体来说，其绝大部分的体细胞并不再增殖，而是处于休眠期当中，也就是G0期，只有当细胞接收到特定信号才会重新进入细胞周期。尽管对细胞周期的研究已经进行了几十年，也发现了许多调控细胞周期的分子机制，然而对于整个细胞周期的起始，也就是从G0期向G1期的转换，这其中具体的分子机制依然不甚清楚。

近日，来自西班牙心血管研究中心（CNIC）的Guadalupe Sabio研究团队在Nature上在线发表了题为p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis的文章，发现p38 MAPK家族中的p38γ蛋白能够磷酸化视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Retinoblastoma tumour suppressor protein, Rb）使细胞重新进入细胞周期。

说起细胞周期，就不得不提到CDK家族，其与Cyclin蛋白形成的蛋白复合体通过磷酸化不同的下游底物来调控细胞周期各阶段之间的转换。在众多的蛋白激酶家族中，与CDK家族同属于CMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）组的还有MAPK家族的蛋白，它们的底物序列和生物学功能都非常的相近。那么，MAPK家族是否也和CDK家族一样具有调控细胞周期的作用呢？

首先，研究人员将这两个蛋白家族进行了三维结构的比对，发现MAPK家族中的p38γ蛋白与CDK1和CDK2在三维结构上具有高度的相似性，这提示着p38γ很有可能能够磷酸化与CDK家族相同的底物。而在CDK家族的底物中，有一个叫做Rb的蛋白与细胞从G0到G1期的转变息息相关。当细胞处于G0期时，Rb蛋白呈现活跃的状态，维持着细胞的休眠；而当细胞准备进入细胞周期进行增殖时，Rb蛋白就会被相继磷酸化而失去活性，从而使细胞结束休眠的状态【1】。因此，Rb蛋白的磷酸化信号正是细胞从G0到G1期的关键。尽管一直以来，大家都认为Rb蛋白是由CDK家族来相继进行不同位点的磷酸化，但是有研究发现，无论是直接敲除CDK1还是CDK2，都没有办法阻止细胞周期的进行【2】，也就是说，真正决定Rb蛋白磷酸化变化的分子机制仍然不清楚。究竟是CDK家族各蛋白之间的相互作用，还是有其他独立于CDKs之外的因素呢？幸运的是，正如研究人员所设想的一样，p38γ的确也能够磷酸化Rb，并且在小鼠的肝脏组织中也成功检测到了二者的相互作用。

那么，p38γ是否能通过磷酸化Rb来促进体细胞重新增殖呢？在哺乳动物中，体细胞重新发生增殖最有代表性的生理过程就是受损肝组织的再生以及肿瘤的发生。因此，接下来研究人员就以小鼠肝脏为模型，分别探究了p38γ对局部切除肝脏再生以及诱导性肝癌发生的影响。结果显示，无论是进行肝脏的局部切除手术还是用肝细胞癌诱导剂进行处理，p38γ敲除的小鼠均没有响应，即受损的肝脏没有发生再生，肝细胞癌也没有被成功诱导，且相应的Rb磷酸化也没有发生，由此可见p38γ对于体细胞的重新增殖确实起到了决定性的作用。

值得注意的是，在肝组织再生的过程中，研究人员发现p38γ与CDK2的相互作用增强，这预示着二者或许存在着一种协同作用。进一步研究发现，p38γ的存在能够促进CDK2与Rb的相互作用，并且这种相互作用依赖于p38γ对Rb的磷酸化，相反，p38γ与Rb的相互作用却不受CDK2的影响。前面提到当敲除CDK1或CDK2后，细胞的增殖仍能发生，而在这篇文章中，研究人员发现p38γ确实能够补偿CDK1或CDK2的敲除对细胞发生增殖的抑制作用。

综上所述，这篇文章的亮点就在于发现了一种不依赖于CDK-cyclin的细胞周期调控机制，即p38γ能够调控Rb依赖的细胞周期进程，使沉默的细胞能够响应外界刺激重新进入细胞周期。这一分子机制的建立或许能够指导我们将p38γ作为未来治疗肝细胞癌甚至更多肿瘤的有效靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1112-8 

制版人：珂

参考文献

1. Malumbres, M. & Barbacid, M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 9, 153–166 (2009).

2. Lundberg, A. S. & Weinberg, R. A. Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-cdk complexes. Mol. Cell. Biol. 18, 753–761 (1998).