来源：iNature
人前颗粒蛋白（progranulin，GRN）基因中的显性突变会大大降低前颗粒蛋白（PGRN）的蛋白质水平，并且是家族形式的额颞叶变性（FTLD）的主要原因，其特征是在神经元细胞质和树突中聚集了RNA结合蛋白TDP-43。然而，导致TDP-43蛋白病的机制仍不清楚。2020年8月31日，加利福尼亚大学旧金山分校Eric J. Huang团队在Nature 在线发表题为"Neurotoxic microglia promote TDP-43 proteinopathy in progranulin deficiency"的研究论文，该研究使用单核RNA测序（snRNA-seq）来证明前颗粒蛋白缺乏会促进小胶质细胞从稳态到疾病特异性状态的转变，从而引起溶酶体功能障碍和神经变性。即使在离体培养Grn-/-小胶质细胞时，这些缺陷仍然存在。此外，snRNA-seq揭示了疾病末期兴奋性神经元的选择性丢失，其特征是突出的核和细胞质TDP-43颗粒以及核孔缺陷。值得注意的是，来自Grn-/-小胶质细胞的条件培养基足以通过补体激活途径促进兴奋性神经元中TDP-43颗粒的形成，核孔缺陷和细胞死亡。与这些结果一致，删除C1qa和C3可减轻小胶质细胞毒性，并挽救TDP-43蛋白病和神经变性。这些结果揭示了神经变性期间慢性小胶质细胞毒性对TDP-43蛋白病的未曾认识的贡献。
新兴证据表明，PGRN可能通过溶酶体途径调节vesicular 运输。与此想法一致，Grn基因敲除（Grn-/-）小鼠大脑显示出溶酶体和先天免疫基因的年龄依赖性上调。这些转录组变化的主要功能含义集中在小胶质细胞上，其中PGRN缺乏会促进溶酶体功能障碍和补体产生，这些补体会优先影响丘脑皮层回路中的突触连接。
虽然这些结果支持小胶质细胞在由PGRN缺乏引起的神经退行性变中发挥重要作用，但最近的结果表明Grn-/-小鼠和FTLD-GRN患者中的神经元包含异常溶酶体的大量积聚，表明这些溶酶体缺陷可能导致PGRN缺陷的神经元。此外，对FTLD-GRN患者的死后脑组织进行的蛋白质组学分析显示，TDP-43聚集体与溶酶体蛋白之间存在关联。但是，其机制尚不清楚。
该研究使用单核RNA测序（snRNA-seq）来证明前颗粒蛋白缺乏会促进小胶质细胞从稳态到疾病特异性状态的转变，从而引起溶酶体功能障碍和神经变性。即使在离体培养Grn-/-小胶质细胞时，这些缺陷仍然存在。此外，snRNA-seq揭示了疾病末期兴奋性神经元的选择性丢失，其特征是突出的核和细胞质TDP-43颗粒以及核孔缺陷。
值得注意的是，来自Grn-/-小胶质细胞的条件培养基足以通过补体激活途径促进兴奋性神经元中TDP-43颗粒的形成，核孔缺陷和细胞死亡。与这些结果一致，删除C1qa和C3可减轻小胶质细胞毒性，并挽救TDP-43蛋白病和神经变性。这些结果揭示了神经变性期间慢性小胶质细胞毒性对TDP-43蛋白病的未曾认识的贡献。
来源：Plant_ihuman iNature
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