Science：打破30年的认知，邵峰团队发现细胞焦亡可出现在细胞毒性淋巴细胞

来源：iNature

细胞毒性淋巴细胞介导的免疫依赖于颗粒酶。尽管尚不完全了解其潜在机制，但人们认为颗粒酶可通过诱导细胞凋亡杀死靶细胞。

2020年4月16日，NIBS的邵峰团队在Science在线发表题为“Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells”的研究论文，该研究报道自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞通过细胞焦亡杀死gasdermin B（GSDMB）阳性细胞。杀伤作用是由淋巴细胞衍生的颗粒酶A（GZMA）切割GSDMB产生的，释放了其成孔活性。干扰素γ上调GSDMB表达并促进细胞焦亡。GSDMB在某些组织，尤其是消化道上皮，包括衍生的肿瘤中高度表达。将GZMA可裂解的GSDMB导入鼠类癌细胞可促进小鼠体内的肿瘤清除。这项研究建立了gasdermin介导的细胞焦亡作为一种杀伤淋巴细胞的细胞毒性机制，可以增强抗肿瘤免疫力。

细胞毒性淋巴细胞，主要是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞，是杀死病毒感染或移植组织的主要免疫效应物。这种细胞介导的细胞毒性位于FAS死亡受体或更常见的颗粒胞吐途径的下游。第二种途径依靠穿孔素将称为粒酶的丝氨酸蛋白酶传递到靶细胞中。了解细胞毒性淋巴细胞如何利用这两种途径杀死靶细胞是免疫学的中心问题，特别是考虑到CTL在癌症免疫治疗中的关键作用。

从1990年代开始的广泛研究提供了一个主要观点，即FAS和穿孔素/颗粒酶途径均能诱导靶细胞凋亡。但是，这些早期研究是在凋亡被认为是程序性细胞死亡的唯一或主要形式时进行的。确定凋亡的测定不是特别准确，并且是在有限类型的靶细胞中进行的。实际上，偶尔有报道表明由细胞毒性淋巴细胞诱导的非凋亡性细胞死亡。例如，当被NK细胞作为靶标时，K562和CHP134细胞会发生坏死，而Jurkat细胞则显示出混合的细胞死亡形式。在某些情况下，也已注意到CTL的非凋亡杀伤作用。

颗粒酶家族包含五个人类成员-颗粒酶A（GZMA），颗粒酶B（GZMB），颗粒酶H（GZMH），颗粒酶K（GZMK）和颗粒酶M（GZMM）-和小鼠中的11个成员，每个成员都有其自身的底物及特异性。颗粒酶已经研究了30多年，主要研究了两个最丰富的成员（GZMA和GZMB）及其在杀死癌细胞中的作用。据信，GZMB可通过裂解caspase-3或caspase-3底物来诱导靶细胞凋亡，GZMA的机制尚不清楚。Gzma-/-小鼠没有显示出明显的细胞凋亡缺陷，而小鼠GZMA可以诱导具有扭曲形态的细胞死亡的非凋亡形式。因此，由于缺乏足够相关的实验系统，GZMA的实际功能和作用机理仍然不清楚。

细胞焦亡是促炎性细胞死亡的一种形式，它已成为先天免疫的关键效应器机制。从历史上看，细胞焦亡被认为是caspase-1介导的单核细胞死亡，并伴有白介素（IL）-1β和IL-18分泌。最近的研究表明，鼠胱天蛋白酶11及其人类同源物胱天蛋白酶4和-5在被脂多糖（LPS）直接激活后也会诱导细胞焦亡。此外，已证明gasdermin D （GSDMD）是caspase-1和caspase-11 / 4/5下游的细胞焦亡的执行者。因此，现在将细胞焦亡定义为gasdermin介导的程序性坏死。

GSDMD带有一个N端孔形成域和一个C端抑制域。caspase-1或caspase-11 / 4/5对GSDMD的域间切割允许N末端域结合膜磷脂并寡聚到质膜上约18nm的大孔中。支持重新定义细胞焦亡，其他四个gasdermins（GSDMA，GSDMB，GSDMC和GSDME）共享自动抑制的孔形成域，但不共享caspase-1 / 11裂解位点。GSDME，另一种具有良好特征的gasdermins，与cSDase-1 / 11的GSDMD一样，被caspase-3裂解并激活。仅约10％的癌细胞中即可检测到GSDME表达。GSDME可以将caspase-3介导的细胞死亡从凋亡转变为细胞焦亡，使癌细胞对杀伤剂更加敏感。这些发现支持了早期关于GSDME可能起抑癌作用的争论。除了GSDMD和GSDME之外，该家族的其他成员还不清楚激活机制。

在这里，研究人员报道自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞通过细胞焦亡杀死gasdermin B（GSDMB）阳性细胞。杀伤作用是由淋巴细胞衍生的颗粒酶A（GZMA）切割GSDMB产生的，释放了其成孔活性。干扰素γ上调GSDMB表达并促进细胞焦亡。GSDMB在某些组织，尤其是消化道上皮，包括衍生的肿瘤中高度表达。将GZMA可裂解的GSDMB导入鼠类癌细胞可促进小鼠体内的肿瘤清除。这项研究建立了gasdermin介导的细胞焦亡作为一种杀伤淋巴细胞的细胞毒性机制，可以增强抗肿瘤免疫力。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/15/science.aaz7548