来源：BioArt
撰文 | 我的闺蜜老红帽责编 | 兮
调节性T细胞（Regulatory T cells，简称Tregs）指的是一类特异性表达转录因子Foxp3的CD4阳性T细胞亚类。它们对免疫应答起到抑制性作用，具体表现在两方面，一是促进机体对无害抗原的耐受，从而阻断一些自身免疫病（autoimmune disease）的发生发展；二是参与宿主的免疫应答和组织修复【1】。通过另外两个转录因子Helios和RORg是否表达，可以将Tregs更加细化为两个亚类，Helios+Tregs和RORg+Tregs。而RORg+Treg是肠道Tregs的主要组成成分，通常在小鼠接触细菌抗原15-20天后分化成熟【2,3】。不同种类的微生物，诱导RORg+Treg的水平的机制也不尽相同【2，4-6】。另外，RORg+Treg缺失的小鼠，肠道微生物紊乱，TH17细胞水平升高，且更加容易罹患各类肠炎【2,3,7-10】，并且，小鼠哺乳期是否产生RORg+Treg，是其抵御肠炎和结肠癌的关键因素之一【8】。高水平的RORg+Treg很有好处，但是，小鼠肠道中的RORg+Treg水平似乎处于稳定状态，即使给无菌小鼠（germ-free，简称GF）和无病原微生物小鼠（specific pathogen free，简称SPF）喂入足够多的Treg诱导菌（high inducer），RORg+Treg水平的天花板仍旧无法突破【11】。当然，维持肠道Helios+Tregs和RORg+Tregs这种平衡的具体机制，仍旧不得而知。
2020年5月12日，来自美国哈佛大学的Diane Mathis和Christophe Benoist研究组在Cell上发表题为An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint的文章，发现肠道Treg平衡状态可以多代传递，并且由母体转移的IgA水平所决定。
首先，作者发现，不同种类的小鼠，肠道RORg+Treg的水平也不尽相同。B6小鼠水平最高，达到40%以上，NOD小鼠和Balb/c小鼠次之，CBA小鼠最低，只有10%左右。并且，如果将不同种类的小鼠相互杂交，子代小鼠的RORg+Treg水平，与母鼠类似，具体来说，雌性B6小鼠与雄性Balb/c小鼠杂交，子代RORg+Treg水平与B6类似；而雌性Balb/c小鼠与雄性B6小鼠杂交，子代RORg+Treg水平与Balb/c类似，而且，这一现象，至少可以传递三代。
接下来，作者研究RORg+Treg水平的具体传递规律。作者发现，将不同基因背景的新生小鼠交给同一个母鼠喂养，肠道RORg+Treg水平与母鼠类似。具体来说，将B6和Balb/c新生小鼠都交给B6小鼠喂养，RORg+Treg水平与B6小鼠类似；而将二者交于Balb/c小鼠喂养，则与Balb/c小鼠类似。另外，作者还发现，这一母胎传递现象，存在一定的窗口期，B6小鼠的窗口期是3天，而Balb/c小鼠是7天。具体来说，B6小鼠出生3天以后，再交给Balb/c母鼠喂养，肠道RORg+Treg水平就不会和Balb/c类似了。
再下来，作者研究RORg+Treg水平母胎传递的具体机制是什么。通过粪便移植和16S宏观基因组测试实验（16S and metagenomics profiling），作者首先排除了母胎通过微生物传递的可能性。接下来，作者通过对比亲代为B6雌鼠或Balb/c雌鼠的子代小鼠各免疫细胞水平和活化程度，发现亲代为B6雌鼠的子代，IgA+浆细胞（plasma cells）水平要低于亲代为Balb/c雌鼠的子代。另外，血清IgA水平，有IgA包裹层的肠道细菌（IgA-coating bacteria）水平，以及母乳IgA水平都有类似的规律。也就是说，肠道RORg+Treg水平与小鼠IgA水平，呈现负相关性。
最后，作者进一步研究IgA水平与肠道RORg+Treg水平的关系。作者通过Kaede小鼠细胞迁移实验发现，IgA+浆细胞可以由肠道迁移到乳腺中（mammary gland），但是，不同母鼠喂养的小鼠，IgA+浆细胞迁移到乳腺的水平比较类似。另外，肠道RORg+Treg水平与小鼠有IgA包裹层的肠道细菌含量呈明显的负相关趋势，无法产生IgA的雌鼠（Balb/c.Jh-/-小鼠）喂养的子代小鼠，肠道RORg+Treg水平明显高于野生型雌鼠（Balb/c），而有IgA包裹层的肠道细菌含量则明显较低。
综上所述，作者发现了一种非遗传非菌群的母胎传递方式。肠道RORg+Treg水平呈现母胎传递模式，并绵延数代。而且，RORg+Treg水平与血清IgA水平，乳汁IgA水平和有IgA包裹层的肠道细菌含量呈负相关趋势。作者将这一传递方式定义为肠-乳腺轴（entero-mammary axis）。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.030
制版人：珂
参考文献
1. Schiering, C., Krausgruber, T., Chomka, A., Fro ̈ hlich, A., Adelmann, K., Wohl- fert, E.A., Pott, J., Griseri, T., Bollrath, J., Hegazy, A.N., et al. (2014). The alar- min IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine. Nature 513, 564–568.
2. Sefik, E., Geva-Zatorsky, N., Oh, S., Konnikova, L., Zemmour, D., McGuire, A.M., Burzyn, D., Ortiz-Lopez, A., Lobera, M., Yang, J., et al. (2015). MUCOSAL IMMUNOLOGY. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORg+ regulatory T cells. Science 349, 993–997.
3. Ohnmacht, C., Park, J.H., Cording, S., Wing, J.B., Atarashi, K., Obata, Y., Ga- boriau-Routhiau, V., Marques, R., Dulauroy, S., Fedoseeva, M., et al. (2015). MUCOSAL IMMUNOLOGY. The microbiota regulates type 2 immunity through RORg+ T cells. Science 349, 989–993.
4. Verma, R., Lee, C., Jeun, E.J., Yi, J., Kim, K.S., Ghosh, A., Byun, S., Lee, C.G., Kang, H.J., Kim, G.C., et al. (2018). Cell surface polysaccharides of Bifidobac- terium bifidum induce the generation of Foxp3+ regulatory T cells. Sci. Immu- nol. 3, eaat6975.
5. Hang, S., Paik, D., Yao, L., Kim, E., Trinath, J., Lu, J., Ha, S., Nelson, B.N., Kelly, S.P., Wu, L., et al. (2019). Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature 576, 143–148.
6. Song, X., Sun, X., Oh, S.F., Wu, M., Zhang, Y., Zheng, W., Geva-Zatorsky, N., Jupp, R., Mathis, D., Benoist, C., and Kasper, D.L. (2020). Microbial bile acid metabolites modulate gut RORg+ regulatory T cell homeostasis. Nature 577, 410–415.
7. Xu, M., Pokrovskii, M., Ding, Y., Yi, R., Au, C., Harrison, O.J., Galan, C., Bel- kaid, Y., Bonneau, R., and Littman, D.R. (2018). c-MAF-dependent regulatory T cells mediate immunological tolerance to a gut pathobiont. Nature 554, 373–377.
8. Al Nabhani, Z., Dulauroy, S., Marques, R., Cousu, C., Al Bounny, S., De ́ jardin, F., Sparwasser, T., Be ́ rard, M., Cerf-Bensussan, N., and Eberl, G. (2019). A weaning reaction to microbiota is required for resistance to immunopathol- ogies in the adult. Immunity 50, 1276–1288.e5.
9. Neumann, C., Blume, J., Roy, U., Teh, P.P., Vasanthakumar, A., Beller, A., Liao, Y., Heinrich, F., Arenzana, T.L., Hackney, J.A., et al. (2019). c-Maf-depen- dent Treg cell control of intestinal TH17 cells and IgA establishes host-micro- biota homeostasis. Nat. Immunol. 20, 471–481.
10. Ye, J., Qiu, J., Bostick, J.W., Ueda, A., Schjerven, H., Li, S., Jobin, C., Chen, Z.E., and Zhou, L. (2017). The aryl hydrocarbon receptor preferentially marks and promotes gut regulatory T cells. Cell Rep. 21, 2277–2290.
11. Geva-Zatorsky, N., Sefik, E., Kua, L., Pasman, L., Tan, T.G., Ortiz-Lopez, A., Yanortsang, T.B., Yang, L., Jupp, R., Mathis, D., et al. (2017). Mining the hu- man gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell 168, 928–943.e11.
来源：BioGossip BioArt
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652484585&idx=4&sn=db1366f31931433a1e164303420b7152&chksm=84e2205db395a94bbc6a04d97bf41e8da70847f9e9bd916d28b591ed550b59cf97cb117f6218&scene=27#wechat_redirect
版权声明：除非特别注明，本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道，不代表本站观点，仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有，如有侵权，请联系删除。
电话：（010）86409582
邮箱：kejie@scimall.org.cn
