孙昊博士等发现整合素调控调节性T细胞的新机制

来源：BioArt

调节性T细胞（Regulatory t cell, Treg cell）是一类具有免疫抑制功能的淋巴细胞，在维持机体免疫系统功能平衡，调节机体免疫耐受和对抗炎症反应中具有至关重要的作用。Treg细胞自身稳态和功能的异常与自身免疫疾病、过敏、慢性感染和肿瘤等疾病密切相关，是近年来免疫学领域研究的热点。效应T细胞（Effector T cell, Teff cell）在受到抗原刺激后被迅速活化、增殖、迁移到炎症发生部位，并释免疫活性物质进行免疫应答。然而，在自身免疫疾病中，Teff细胞往往出现异常免疫应答，释放多种炎症因子，诱发和加重炎症反应。此时，Treg细胞则通过负调控Teff细胞的功能抑制免疫反应。因此，Treg细胞和Teff细胞的功能调控以及相互制衡对于调节免疫反应具有重要意义。

2020年10月27日，加州大学圣地亚哥分校医学院，联合法国图卢兹大学和康涅狄格大学卫生院的科学家在Journal of Experimental Medicine(JEM) 上在线发表了题为Distinct Integrin Activation Pathways for Effector and Regulatory T cell Trafficking and Function的工作（第一作者为孙昊博士），该研究揭示，不同于对Teff细胞的调控，整合素活化可以通过独特的信号通路调控Treg细胞的功能。通过对多种免疫性肠炎小鼠模型的研究，作者发现抑制信号通路中的RIAM可以抑制Teff细胞加重炎症反应的作用，同时不影响Treg细胞抑制炎症反应的功能，从而更精准的治疗炎症性肠炎（IBD）或其他自身免疫性疾病【1】。

IBD是一种肠道自身免疫疾病，患者免疫应答异常导致肠道组织的破坏，具有慢性、复发性等特征。近几十年来，诸多科学家逐渐从分子层面揭示了IBD的发病机理，发现T细胞向肠道的迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键。那么如何控制淋巴细胞向肠道的迁移，成为IBD治疗药物研发的热点。维得利珠单抗（Vedolizumab）与肠道T细胞表面的整合素α4β7结合后，抑制其活化，从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。该作用具有肠道特异性，目前是IBD理想治疗药物。然而与许多其他生物制剂类似，使用Vedolizumab与临床无应答率高相关，约有36%–54%的患者对Vedolizumab治疗无应答。

孙昊博士的前期工作发现β7（Itgb7）缺失反而会使小鼠结肠炎恶化【2】。该发现被复制到2种不同的结肠炎小鼠模型中。研究表明，β7的丧失破坏Teff细胞（坏人）迁移至肠道的能力，从而对肠道炎症具有保护作用；然而，β7的丧失会同时破坏Treg细胞（好人）迁移至肠道的能力。所以，当IBD病人有其他联合疾病，导致体内Treg细胞数量减少或功能降低，破坏了Treg细胞和Teff细胞的平衡时，可能面临α4β7阻断疗法失败的风险。

β7在肠道炎症中的功能示意图

在本项研究中，孙昊博士以及同事接着对整合素功能调控蛋白进行了深入研究，希望能找到更有前景的IBD靶点，有疗效并且副作用少。通过研究整合素活化的信号通路，作者发现激活整合素的途径在Treg细胞和Teff细胞上是不同的。在Teff细胞上，整合素通过Rap1/RIAM/Talin信号途径被活化；而在Treg细胞上，整合素通过Rap1/Lamellipodin (Lpd)/Talin信号途径被活化。RIAM和Lpd隶属于同一个家族，作用相似，但是由于其在两种细胞上的表达水平不同，各自分别在不同细胞上起到主要作用。作者进一步发现，阻断RIAM的功能影响Teff细胞的黏附和迁移，同时对Treg细胞并无任何影响，并且RIAM基因（Apbb1ip）缺失的小鼠非常健康，这恰恰是一个理想的IBD药物靶点。通过对多种与人类IBD相似的免疫肠炎小鼠模型的研究，作者发现抑制RIAM确实极大的缓解小鼠的疾病进程，并且没有副作用产生，从而实现更精准的治疗炎症性肠炎（IBD）或其他自身免疫性疾病。

RIAM在肠道炎症中的功能示意图

这项工作只是揭露了冰山一角，Treg细胞抑制功能的调控仍有待进一步研究，找出调控Treg细胞功能的关键分子能够加深人们对Treg细胞功能调控机制的认识。据悉，目前孙昊博士正在积极着手筛选Treg细胞特异性的整合素激活抗体以及小分子化合物，可望为自身免疫疾病的临床治疗提供新线索和新靶点。

原文链接：

https://rupress.org/jem/article-abstract/218/2/e20201524/211498/Distinct-integrin-activation-pathways-for-effector?redirectedFrom=fulltext

参考文献

1. H Sun, F Lagarrigue, H Wang, ZC Fan, ML Ramirez, J Chang, and MH Ginsberg. Distinct Integrin Activation Pathways for Effector and Regulatory T cell Trafficking and Function. J. Exp. Med. 2020. 10.1084/jem.20201524

2. H Sun, W Kuk, J Rivera-Nieves, MA Lopez-Ramirez, L Eckmann, MH Ginsberg. 7 Integrin Inhibition Can Increase Intestinal Inflammation by Impairing Homing of CD25hiFoxP3+ Regulatory T Cells. CMGH., 2020.