李斌/童雪梅/王纲发现胰岛素信号建立了脂肪调节性 T 细胞的发育轨迹

脂肪调节性 T (Treg) 细胞亚群及其表型的系统特征仍然不常见。

2021年8月24日，上海交通大学李斌，童雪梅及复旦大学王纲共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“Insulin signaling establishes a developmental trajectory of adipose regulatory T cells”的研究论文，该研究使用单细胞 ATAC 测序和配对单细胞 RNA 和 T 细胞受体 (TCR) 测序来绘制小鼠脂肪 Treg 细胞，确定了具有不同克隆扩增模式的CD73hiST2lo 和CD73loST2hi 亚群。 TCR 共享数据的分析暗示CD73hiST2lo 和 CD73loST2hi子集之间的状态转换。

从机制上讲，该研究发现胰岛素信号通过 HIF-1α-Med23-PPAR-γ 轴发生，以驱动 CD73hiST2lo 转变为 CD73loST2hi 脂肪 Treg 细胞亚群。缺乏胰岛素受体、HIF-1α 或 Med23 的 Treg 细胞降低了 PPAR-γ 的表达，进而促进了 CD73hiST2lo 脂肪 Treg 细胞的积累和生理腺苷的产生，从而激活了米色脂肪的生物发生。因此，该研究揭示了脂肪 Treg 细胞的发育轨迹及其对胰岛素信号的依赖。该研究结果对理解老年和肥胖环境中脂肪 Treg 细胞亚群的动态具有重要意义。

具有调节表型的免疫细胞具有重要的辅助功能，可预防全身代谢紊乱。来自脂肪组织的 Treg 细胞表达大量转录因子 PPAR-γ，在生理条件下抑制效应 T (Teff) 细胞和其他免疫细胞类型的活性，保持胰岛素敏感性，进而控制全身代谢稳态。值得注意的是，脂肪 Treg 细胞表达独特的 TCR 库，TCR 特异性可能通过转录调节因子 IRF4 和 BATF驱动 PPAR-γ 表达。

其他报告进一步表明，脂肪 Treg 细胞的积累需要主要组织相容性复合体 II 类分子、白细胞介素 (IL)-33 以及性激素和胰岛素信号呈递的抗原。此外，转录因子 BLIMP1 激活 IL-33 受体 ST2 (Il1rl1) 的表达，因此促进 IL-33 介导的脂肪Treg 细胞的扩增。这些研究主要在整个群体水平上发现了脂肪Treg 细胞的独特分子特征，而其亚群的系统特征和相应的生理影响仍然不常见。

尽管先前的见解揭示了脂肪Treg细胞的胰岛素敏化作用，但它们在不同生理条件下的作用和预测潜力目前仍有争议。在肥胖脂肪中，脂肪Treg细胞会抑制过度活跃的免疫反应并有助于保持胰岛素敏感性。然而，在老化的脂肪中，研究人员报告了一种相反的影响，即脂肪Treg细胞积累的增加无法预防与年龄相关的胰岛素抵抗。

PPAR-γ+ 或 IL-33 受体 ST2hi 脂肪Treg细胞的消耗显著提高了老年小鼠的胰岛素敏感性。可以想象，脂肪Treg细胞多样化为一系列状态，并在体内发挥不同的生理影响。由于这些原因，已知 TCR 和转录组信息的脂肪Treg细胞亚群的系统表征对于协调上述在老年和肥胖环境中的差异观察是有价值的。此外，驱动脂肪Treg细胞亚群之间状态转换的分子程序还不是很清楚。为了解决这个问题，使用测序（scATAC 测序）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据对转座酶可及染色质的单细胞测定的整合可能有助于揭示脂肪 Treg细胞亚群密切相关的染色质差异和过度表达的转录因子基序。

为了解决这个问题，该研究在这里进行了 scATAC-seq 和配对的 scRNA-seq 和 TCR 测序 (TCR-seq)，以揭示脂肪Treg细胞亚群的染色质景观、调节模块、克隆结构和表型。尽管之前的几项研究已经利用 scRNA-seq 或大量 ATAC-seq 数据来描述组织 Treg细胞的内在转录程序，但该研究包含成对 TCR 信息的综合单细胞数据，促进了更多的深入分析脂肪Treg细胞亚群之间状态转变的分子机制。

为了验证这些发现，该研究利用条件敲除小鼠模型和体外细胞测定，揭示了胰岛素信号如何通过 HIF-1α–Med23–PPAR-γ 轴发生以驱动CD73hiST2lo转变为CD73loST2hi脂肪Treg细胞亚群，并揭示了独特的生理影响CD73hiST2lo脂肪Treg细胞亚群对米色脂肪生物发生和胰岛素敏感性的影响。此外，该研究提出了一种新的机制模型，揭示了老年和肥胖环境中脂肪Treg细胞亚群的动态。该研究的发现可能对开发治疗与年龄相关或饮食引起的胰岛素抵抗的新疗法有影响。