来源：研之成理
▲第一作者： 冯佳旭；通讯作者： 黄有教授
通讯单位：天津市南开大学元素所
通讯单位：天津市南开大学元素所
论文DOI：10.1021/acscatal.0c00588
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我们课题组设计合成了新的γ-烯基联烯酸酯，成功实现了有机膦催化的远程1,7-加成反应，远程双1,7-加成反应，得到了一系列1,3-双烯化合物，该反应中联烯酸酯的ε-C位点参与反应，增加了联烯酸酯的反应模式。此外，我们也成功实现了手性膦催化的远程1,7-加成反应。
背景介绍
1,3-双烯化合物普遍存在于天然产物和药物分子，具有广泛的生物活性。此外，1,3-双烯结构单元也是重要的合成中间体，可用于合成化学的后续转换中。因此，发展经济高效的策略受到了广泛的关注。
自从Lu课题组首次报道了联烯酸酯与缺电子烯烃的[3+2]环化反应之后（J. Org. Chem. 1995, 60, 2906-2908.），有机膦催化的联烯酸酯的反应得到了广泛的研究，联烯酸酯的反应性得到了充分的应用，有机膦催化的联烯酸酯环化反应已经成为合成环状骨架化合物一类重要方法。
另一方面，加成反应是有机合成中最重要的一类构筑碳-碳键的方法。Trost课题组报道了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应，促进了有机膦催化的联烯酸酯的亲核加成反应的发展（J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3167-3168.和J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10819-10820. ）。
自从Lu课题组首次报道了联烯酸酯与缺电子烯烃的[3+2]环化反应之后（J. Org. Chem. 1995, 60, 2906-2908.），有机膦催化的联烯酸酯的反应得到了广泛的研究，联烯酸酯的反应性得到了充分的应用，有机膦催化的联烯酸酯环化反应已经成为合成环状骨架化合物一类重要方法。
另一方面，加成反应是有机合成中最重要的一类构筑碳-碳键的方法。Trost课题组报道了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应，促进了有机膦催化的联烯酸酯的亲核加成反应的发展（J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3167-3168.和J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10819-10820. ）。
随后化学家们发展了各种各样的前亲核试剂（包括碳、氧、氮、硫等前亲核试剂），完善了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应。在手性膦催化剂的作用下，也实现了γ-极性反转加成反应的不对称研究。Kwon课题组在联烯酸酯的α-C上引入了烷基取代基，完成了β’-极性反转加成反应，可以合成多官能团化的烯烃化合物（Org. Lett. 2011, 13, 2586-2589.）。
随后，我们课题组报道了联烯酸酯的β-加成反应，可以通过添加剂的调控得到异构化产物（Chem. Asian J. 2013, 8 , 603-610）。虽然联烯酸酯的反应研究如火如荼，但是究其加成反应模式，无外以上三种加成，为了寻求突破，打破原有模式的局限，发展新的联烯酸酯仍然是一个重要的研究方向。
研究出发点我们组一直致力于联烯酸酯的Domino环化反应研究，并且取得了一些成果。2009年，我们报道了γ-甲基取代的联烯酸酯中的δ-C为新的反应位点，实现了后续的Domino环化反应。为了继续增加联烯酸酯的反应位点，也为了发展新的反应模式，我们尝试在联烯酸酯的γ-C上引入乙烯基，希望反应形成的两性离子中间体的π-电子可以共轭到ε-C上，发生新的反应。但本研究面临的挑战是：1).反应的区域选择性控制，2).产物的顺反立体化学控制，3).产物的对映选择性控制。
▲图1：联烯酸酯的反应模式设想
图文解析A. 实现这一新的膦催化的远程加成反应，实现其选择性控制是关键，文章里有介绍，我们只附上结果，不多做赘述。最初条件优化我们选用1-甲基-3-苯基吲哚-2-酮作为前亲核试剂，在膦催化下与γ-烯基联烯酸酯反应，得到了单一的1,3-双烯酸酯化合物。通过有机膦催化剂、溶剂、温度等对反应条件进行筛选，实验发现，商品购得的膦催化剂皆可以得到中等产率的结果，简单扩展底物，发现产率很不稳定。为此，根据我们的经验，用我们组发展的双官能团催化剂，以及新设计合成的硫脲骨架衍生的双官能团催化剂P2，可以成功实现这一远程1,7-加成反应，得到稳定的高产率的目标产物。
▲图2：最优反应条件
B. 底物拓展实验我们对不同底物的反应进行了研究，实验发现底物都可以与联烯酸酯反应得到远程1,7-加成反应产物，底物的电性和空间位阻对反应的影响较小。
aReaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in DCM (1.0 mL) at 30 °C; Yields of
isolated products. bYield of the double addition product in parentheses. cReactionconditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in toluene (1.0 mL) at 100 °C; Yields ofisolated products.▲图3：远程1,7-加成反应底物拓展
▲图1：联烯酸酯的反应模式设想图文解析A. 实现这一新的膦催化的远程加成反应，实现其选择性控制是关键，文章里有介绍，我们只附上结果，不多做赘述。最初条件优化我们选用1-甲基-3-苯基吲哚-2-酮作为前亲核试剂，在膦催化下与γ-烯基联烯酸酯反应，得到了单一的1,3-双烯酸酯化合物。通过有机膦催化剂、溶剂、温度等对反应条件进行筛选，实验发现，商品购得的膦催化剂皆可以得到中等产率的结果，简单扩展底物，发现产率很不稳定。为此，根据我们的经验，用我们组发展的双官能团催化剂，以及新设计合成的硫脲骨架衍生的双官能团催化剂P2，可以成功实现这一远程1,7-加成反应，得到稳定的高产率的目标产物。
▲图2：最优反应条件B. 底物拓展实验我们对不同底物的反应进行了研究，实验发现底物都可以与联烯酸酯反应得到远程1,7-加成反应产物，底物的电性和空间位阻对反应的影响较小。
aReaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in DCM (1.0 mL) at 30 °C; Yields ofisolated products. bYield of the double addition product in parentheses. cReactionconditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in toluene (1.0 mL) at 100 °C; Yields ofisolated products.▲图3：远程1,7-加成反应底物拓展
非常有趣的是，当使用含有两个a-氢乙酰乙酸甲酯作为前亲核试剂时，我们得到的远程1,7-加成产物，产率较低，通过仔细分离分析，意外的发现了远程双1,7-加成产物，有29%的收率。受这一结果的鼓舞，通过优化我们还实现了远程双1,7-加成反应，以中等到好的收率得到了含有季碳的四烯化合物。这用一般的方法难以合成。（仔细观察分析任何异常的实验结果，往往会得到意料不到的惊喜）。
aReaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in DCM (1.0 mL) at 30 °C; Yields
of isolated products. ▲图4：远程双1,7-加成反应底物拓展
C. 不对称反应研究及应用研究以上的工作实现了膦催化的-γ-烯基取代联烯酸酯的远程1,7-加成反应，得到了区域选择性的加成产物，产物为全反式二烯酸酯，接着我们就想实现这一反应的非对映选择性控制。这一工作花费了我们最长的时间，最大的精力，反应经常在反应性与对映选择性控制之间跳动，经常是产率很好，对映选择性很差，对映选择性很好，产率由降到很低，或者忽高忽低，经过催化剂的优化，条件的仔细筛选，终于以报道过的一个双官能团催化剂得到较好的产率和对映选择性，实现了这一反应的不对成版本。这个工作还在继续进行，又给我们提出了新的挑战。此外我们还展示了这一反应的合成应用，膦催化的-γ-烯基取代联烯酸酯的远程1,7-加成反应，不仅是一个合成双烯酸酯的新方法，也是合成其他双烯，三烯，四烯化合物的有效平台。
a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in CHCl3 (1.0 mL) at 0 °C; Yields of
isolated products; ee was determined by chiral HPLC.▲图5：不对称远程1,7-加成反应底物拓展
aReaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in DCM (1.0 mL) at 30 °C; Yieldsof isolated products. ▲图4：远程双1,7-加成反应底物拓展
C. 不对称反应研究及应用研究以上的工作实现了膦催化的-γ-烯基取代联烯酸酯的远程1,7-加成反应，得到了区域选择性的加成产物，产物为全反式二烯酸酯，接着我们就想实现这一反应的非对映选择性控制。这一工作花费了我们最长的时间，最大的精力，反应经常在反应性与对映选择性控制之间跳动，经常是产率很好，对映选择性很差，对映选择性很好，产率由降到很低，或者忽高忽低，经过催化剂的优化，条件的仔细筛选，终于以报道过的一个双官能团催化剂得到较好的产率和对映选择性，实现了这一反应的不对成版本。这个工作还在继续进行，又给我们提出了新的挑战。此外我们还展示了这一反应的合成应用，膦催化的-γ-烯基取代联烯酸酯的远程1,7-加成反应，不仅是一个合成双烯酸酯的新方法，也是合成其他双烯，三烯，四烯化合物的有效平台。
a Reaction conditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) in CHCl3 (1.0 mL) at 0 °C; Yields ofisolated products; ee was determined by chiral HPLC.▲图5：不对称远程1,7-加成反应底物拓展
总结与展望
我们在设计合成γ-烯基联烯酸酯的基础上，实现了膦催化的远程1,7-加成反应，得到了1,3-双烯酸酯化合物。反应表现出很好的收率和区域选择性，也有很好的底物适用性。当使用含有两个a-氢的1,3-双羰基化合物作为前亲核试剂时，我们以中等到好的收率得到了远程双1,7-加成产物。
不对称实验结果表明：在手性膦催化下，可以得到中等的收率和对映选择性。产物的合成应用研究表明，该产物得到了许多官能团化的衍生物，为后续合成转化可供了可能。这些结果都证明在联烯酸酯的γ-C上引入乙烯基是有必要的，不仅引入了新的反应位点ε-C，同时也发展了新的反应模式。根据这一结果，我们也实现了膦催化的γ-烯基联烯酸酯多位点反应（Chem. Commun.,2019,55, 14011. Org. Lett. 2020, 22, 433−437.）.在之后的工作中，我们不仅会继续研究γ-烯基联烯酸酯的反应，也会继续设计合成新的联烯酸酯，为化学的发展贡献自己的才能和热情。
心得与体会在研究生阶段，读文献和做实验时每一个研究生必备的课程。天马行空、突破界限的想法比比皆是，但是想要将想法转变为现实，就需要掌握扎实的专业基础知识，掌握学科的最新发展动态及世界前沿，及时与导师沟通交流，努力实验来实现理想。
在做实验的过程中也不是一帆风顺的，总会有一段时间毫无进展，处处碰壁，这曾经一度让我沮丧，但是正是黄老师和实验室全体成员的帮助和鼓励让我度过了瓶颈期，突破以前的思维局限，进而顺利地完成了实验。实验工作千篇一律，良好的课题组氛围就是注入枯燥生活的甘泉，让我在实验之余也体会到了研究生活的别样乐趣。只要在科研的路上不忘初心，扬帆起航，创造出一个个让人瞩目的成果。
在做实验的过程中也不是一帆风顺的，总会有一段时间毫无进展，处处碰壁，这曾经一度让我沮丧，但是正是黄老师和实验室全体成员的帮助和鼓励让我度过了瓶颈期，突破以前的思维局限，进而顺利地完成了实验。实验工作千篇一律，良好的课题组氛围就是注入枯燥生活的甘泉，让我在实验之余也体会到了研究生活的别样乐趣。只要在科研的路上不忘初心，扬帆起航，创造出一个个让人瞩目的成果。
课题组介绍冯佳旭，2011年考入延边大学，并于2015年获得理学学士学位。同年考入南开大学师从黄有教授攻读硕士学位，2017年转为博士研究生，从事有机膦催化反应研究。
黄有教授课题组简介黄有，南开大学教授，博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士），1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学“敬业”奖教金教学二等奖，南开大学校级“教工先锋岗”先进个人，南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际化学期刊发表论文90余篇。
黄有教授课题组简介黄有，南开大学教授，博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士），1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学“敬业”奖教金教学二等奖，南开大学校级“教工先锋岗”先进个人，南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际化学期刊发表论文90余篇。
来源：rationalscience 研之成理
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