南开团队首次实现醛或酮对氮杂芳环的烷基化助力新药新材料研发

　　南开新闻网讯（通讯员 张玮光 记者 吴军辉）近日，南开大学元素有机化学国家重点实验室汪清民教授课题组将生命过程中的质子迁移电子耦合（PCET）和自旋中心迁移（SCS）结合起来，发明了由醛或酮对氮杂芳环碳氢键进行直接烷基化的新方法。这是首例将羰基化合物作为烷基自由基等价体的反应，为羰基化合物的研究提供了全新的反应性。该方法能够对医药、农药、天然产物和有机材料进行后期官能团化修饰，为新药和新材料的研发提供了一种高效实用的方法，已申请发明专利。10月11日，介绍该工作的论文发表于国际知名学术刊物《科学·进展》(Science Advances)上。

　　氮杂芳环广泛存在于天然产物、药物、农药和有机材料中。通过选择性碳氢键官能团化的方式在含有氮杂芳环的药物、农药和有机材料分子中引入甲基、乙基、异丙基等烷基对于改善药物、农药和有机材料的性能具有重要意义。

　　2019年汪清民课题组报道了使用便宜易得的卤代烷烃实现氮杂芳环的烷基化反应，并将此方法应用在了血脂调节药依托贝特、血管舒张剂米力农、抗组胺药氯雷他定、杀菌农药氯苯嘧啶醇、天然产物奎宁等药物、农药和天然产物的后期烷基化修饰上。

　　但是，使用自然界中广泛存在且含量丰富的醛或酮实现氮杂芳环的烷基化反应一直没有实现（图1A）。“这是一个世界性的难题。其挑战在于反应需要断裂碳氧双键并且羰基化合物与氮杂芳环的极性不匹配。想要将羰基化合物的极性反转并且断裂碳氧双键就必须发展非常规的策略。”汪清民说。

　　在生命过程中，生物活性分子的精巧合成往往令人叹为观止。如何在化学实验室里模拟生物合成的过程，高效地完成相应的化学转化一直是科学家们长久以来的梦想。有机化合物的仿生合成是近年来备受关注的热点领域之一。

　　研究人员介绍，生命过程中进行着各种各样的自由基反应，其中质子迁移电子耦合（PCET）是一种非常重要的活化醛或酮的过程。最近，科学家们利用仿生合成的策略实现了一系列光催化的PCET过程完成醛或酮向羰游基的转化（图1B）。脱氧核糖作为DNA的合成单元，是由核糖通过自由基脱氧过程合成的。该过程的关键一步在于羰游基发生自旋中心迁移（SCS）脱去一分子水得到脱羟基的产物（图1C）。

　　考虑到生命过程中PCET和SCS的高效性，该课题组利用仿生合成的策略，将PCET和SCS结合起来，通过PCET过程活化羰基得到羰游基，羰游基对氮杂芳环加成后再通过SCS过程断裂C-O键来实现醛或酮对氮杂芳环的烷基化反应（图1D）。

　　“这是首例将羰基化合物作为烷基自由基等价体的反应，从而解决了醛或酮无法进行氮杂芳环的烷基化反应这个世界性的难题。我们将新方法成功应用于血脂调节药依托贝特、皮质醇生物合成的抑制剂甲吡酮、血管舒张剂米力农和抗组胺药氯雷他定等药物、农药和天然产物及材料的后期烷基化修饰上。”汪清民说。

　　据了解，该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目和南开大学化学学院博士生科研创新计划项目的资助。汪清民为论文通讯作者，南开大学博士研究生董建洋为论文第一作者。

　　文章链接：https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax9955