【创刊40周年特邀述评】扬长避短 协同攻关 加速发展 ——再谈泌尿外科临床研究

来源：中华泌尿外科杂志公众订阅号

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作者：黄健

作者单位

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州

期刊来源：中华泌尿外科杂志2020,41(2):81-84

通信作者：黄健

Email:urolhj@sina.com

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摘要

临床研究是医学创新和发展的重要基石。近十年来，国际泌尿外科领域在临床研究方面有一些突破性的成果，然而我国泌尿外科临床研究与国际一流水平相比还存在较大差距。全国的泌尿同道应该把临床研究提高到一个新的认识高度，从更好地为患者服务这个情怀出发，把临床研究作为我们的重点工作。我们可以从真实世界临床研究、前瞻性随机对照研究、转化医学、人工智能等多个领域，大力开展多中心临床研究。临床研究过程中要采取规范的方法，注重科研诚信。我们的临床研究成果，不仅要发表在国际杂志上，更应重视在国内杂志发表，提倡把研究成果 “写在祖国的大地上”。

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临床研究; 多中心; 真实世界临床研究; 前瞻性随机对照研究; 转化医学;  人工智能; 科研诚信

临床研究是医学研究中的一个重要部分。与基础研究比较，临床研究包括临床试验、诊断试验和病因学研究等，通常需要时间更长、耗资更多。但是，临床研究是产生证据的主要途径，在证据的评价体系中，也只有来自临床研究的证据才能直接用于指导临床实践。创新驱动发展，临床研究也是新的治疗方法、新的药物和设备临床应用效果验证的必经阶段，是医学创新的重要基石和孵化器。

近十年来，国际泌尿外科领域在临床研究方面有一些突破性的成果。例如，KEYNOTE-052、CheckMate 275、IMVigor 210等多项临床研究成果，终结了膀胱癌的治疗30多年无明显进展的窘状。研究结果显示，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）可以进一步改善膀胱癌患者的预后，使晚期膀胱癌的治疗跨入免疫治疗时代。在晚期前列腺癌治疗方面， STAMPEDE和LATITUDE两项临床研究结果证实，阿比特龙联合雄激素剥夺治疗（ADT）也可使转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)有显著生存获益。而与此同时，我国泌尿外科事业也进入了高速发展期，国内外学术交流空前活跃频繁，部分学者在重大国际会议上，表演手术、报告我们的研究成果；部分医疗机构在临床诊疗方面已接近国际发达国家水平。但是，我们应该清楚地意识到，我们所用的诊疗理念、方法、技术、药物和设备，大部分都起源或研发于国外，鲜有起源于中国并具备广泛国际影响力的诊治方法和设备。如果我们还踌躇不前，继续停留在这种状态，我们怎能说中国泌尿外科已冲出亚洲走向世界了呢？重视临床研究，已经迫在眉睫。因此，我想通过《中华泌尿外科杂志》这个平台，呼吁：泌尿外科医生应大力开展临床研究！

一、当下提出重视临床研究的紧迫性和必要性 

CUA近期完成了2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》的更新改版工作，国内很多专家都参与了指南的撰写，CUA指南科学委员会提出，要尽量根据中国人的研究证据来制定指南、指导临床工作。但在实际编写过程中发现国内的临床证据不多，严谨设计的多中心前瞻性随机对照研究更是寥寥无几。被国际权威指南引用的来源于中国的临床研究数量更是少之又少，以2019版《欧洲泌尿外科诊疗指南》为例，被前列腺癌、肾癌、膀胱癌三大泌尿肿瘤指南引用的2 386篇参考文献中，仅14篇（0.6%）是来自于中国的原创性临床研究，这都充分体现了我国泌尿外科临床研究面临的窘状。

造成这种现状的因素很多，我觉得不重视临床研究、没能规范开展临床研究是主要原因。近年来，由于政策导向的影响，在唯基金、唯论文的科研环境下，推动结果不可知、研究周期长、并且需要团队作战的临床研究，确实存在很多困难。泌尿外科临床医生及研究生热衷于基础研究，把精力用在了我们不了解、不熟悉以及与我们日常临床工作完全无关的基础研究上，大部分研究结果只是发表一篇论文，对指导临床实践没有什么意义。作为临床医生，我们应当从临床实践中发现问题、提炼问题、回答问题，通过设计与开展临床研究，深入验证我们提出的问题，提出新的诊断标准、新的治疗方法，建立新的诊疗体系。把个人的经验转变为临床研究，从临床研究的结论变为医学诊疗指南。这样才能发挥我们的自身优势，扬长避短，取得更好的成果，让更多的患者受益。因此，各级医疗机构、全国的泌尿同道，大家应该把临床研究提高到一个新的认识高度，从更好地为患者服务这个情怀出发，把临床研究作为我们的重点工作。

二、当前开展临床研究的可行性和重点研究方向

我国泌尿外科九大联盟已做了大量富有成效的工作，数据库已经录入了数量可观的病例资料。我国人口众多，临床资源丰富，只要在临床实践中不断发现和提出科学问题，通过学科内的多中心联合、学科间的多学科联合、跨界的医工研结合，甚至是国内外的国际合作，采用协同攻关的方法，我们一定能取得令人信服的成果，并指导我们的临床实践！

基于问题导向的大数据的前瞻性多中心研究和融合未来医学发展方向的研究为重中之重。我们具体可以从以下几个重点研究方向来开展泌尿外科的临床研究。

1.基于各大联盟数据库，开展真实世界临床研究：我们可以从病因、诊断、治疗、预后及临床预测等相关的研究问题入手，开展真实世界的临床研究。然而，真实世界数据需要通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及解读，才能产生真实世界证据。对于数据库的数据我们要进行严格的审核和质控，我们要以研究问题为中心，对有缺陷的数据进行随访和补充，这样才能获得一些可信的研究结果。通过对数据库中病例资料的挖掘和整理，我们可以大概了解到国内常见疾病的诊疗现状，提出有待进一步解决的临床问题，为进一步开展多中心前瞻性临床研究提供指导。

2.大力开展多中心前瞻性随机对照研究（RCT）：通过前瞻性的随机、盲法、分配方案隐藏等设计，RCT研究可以证明干预手段和疾病转归直接的因果关系，可减少主观因素的干扰，科学性强，可比性好，结果可靠，证据等级高，是获得可以改变指南的研究成果的重要途径。例如在泌尿外科手术领域，我们可以通过多中心RCT研究，论证机器人腹腔镜手术与开放手术在泌尿系统肿瘤中的根治效果、根治性膀胱切除术中不同淋巴清扫范围疗效等重要临床问题。在泌尿肿瘤的药物治疗领域，在化学药物治疗和分子靶向药物治疗时代，欧美国家一直处于绝对领先地位。然而，近年来，PD-1、PD-L1、CTLA-4和CAR-T等免疫治疗的方法日新月异，在膀胱癌、肾癌的治疗中也显示出比较好的效果，而且国内很多医药企业在该领域投入了巨额的研发资金，来自中国的原研药数量大大增加，我们可以与医药企业共同开展一些关于泌尿肿瘤免疫治疗的多中心RCT研究，不但可以使这些药物惠及更多的晚期肿瘤患者，而且可以取得一系列有影响力的研究成果，未来有望实现弯道超车，步入国际泌尿肿瘤领域第一梯队。

3.基础研究与临床实践结合，重视转化医学研究：近年来，国家在基础研究领域投入了大量经费，然而很多的基础研究偏离临床实际，研究成果得不到应用；而另一方面临床实际问题的提出者往往不具备做基础研究的条件。传统的基础研究与临床实践往往被一系列的障碍分隔。转化医学是将二者连接起来的一种新的理念，目的是将基础研究与临床问题转化互动、有机结合，其基本特征是多学科交叉合作，针对临床提出的问题，深入开展基础研究，使研究成果得到快速应用，以提高医疗总体水平，最终使患者受益。例如：通过转化医学研究，我们可以研发更加敏感、更加准确的膀胱癌尿液无创诊断技术，可以提出更加适用于临床的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的分子分型方法等。

4.医疗与人工智能的结合，助力泌尿疾病精准诊治：人工智能+医疗是近年来资本投入最密集的领域，而且在未来仍将保持高速增长。人工智能的应用领域主要包括语音录入病历、图像识别、医疗影像辅助诊断、大数据分析等，在泌尿外科领域也有很多适合的应用场景，人工智能技术可以让我们对常见泌尿疾病的诊断更为精准，让治疗更加个性化。我们可以借助AI系统的方法，用于前列癌组织病理学诊断和前列腺癌分级，指导患者治疗方案的选择。人工智能技术在膀胱癌的诊断方面也可以有广泛的应用，基于膀胱镜检查人工智能系统，有助于避免膀胱癌的漏诊和误诊；基于膀胱癌的CT和MRI影像学图片的机器深度学习有助于更好地区分非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌；此外，我们还可以综合影像学、尿液检测、病理、分子分型，开发膀胱癌人工智能诊断系统，更好地帮助医生判断适合患者的治疗方案和预后。机器学习的优势在于可以对海量健康数据进行挖掘，然后利用这些数据对计算机进行训练，进而学习这些数据获得经验和知识，不断改进诊断性能。我们应当共同参与，获取更多准确的患者数据，开发更加高效的人工智能诊断系统。

5.积极开展新诊疗设备的临床研究：现阶段我国各个等级的医院中，国产医疗器械应用率和占有率偏低，大部分科技含量高的大型或精准型医疗设备和器械均购于国外，就这一点可以看出我国自产的医疗器械科技含量较低，研发与生产均缺乏一定的竞争力。随着中国制造转型升级国家战略的实施，目前已有越来越多的国产新诊疗设备诞生，我们应当在国产手术机器人、腹腔镜手术器械、结石及前列腺手术器械、激光设备等领域，与企业合作，通过产学研结合，积极开展新诊疗设备的临床研究，推动医疗新技术在中国的发展。

三、注重科研诚信，规范开展临床研究

在CUA各学组和各联盟的带领下，我们也做了不少的努力，合作开展了一些多中心临床研究。然而，在研究中采集数据时发现了不少问题，如诊断不准确、治疗不规范、缺乏随访资料、病历资料不完整、不真实等。个别单位还有弄虚作假现象、存在科研诚信问题。大家都知道，近年来科研诚信已成为社会关注的热点问题之一，无论是国内还是国外都有不少的学术丑闻，有哈佛医学院心脏干细胞之父造假、国产红芯浏览器换肤门、有国内大量论文被国际知名期刊撤稿等，这些事件对国家、学科、团队及个人都造成了难以挽回的损失，因此学术诚信是科学研究的生命线。那么如何规范开展临床研究呢？我认为以下几点值得重视。

1.恪守科研诚信：科研诚信是科技创新的基石，开展临床研究，首先要注重科研诚信，在选题、立项、执行、结果报告等方面，要杜绝伪造、篡改、剽窃等行为，要尊重他人原创成果，在引用、学习别人的首创技术、方法时标注，当研究结果与预期结果不符时应严谨客观地呈现结果，保证结果真实可信。

2.重视科研伦理：临床研究由于是以人为对象的研究，因此选题除了要注重科学性、创新性、实用性，还应特别强调要符合伦理，力求使受试者最大程度受益并尽可能避免伤害。不能为追求创新将一些较高风险的方法、设备、药物直接用在患者身上，应有严谨的动物实验基础，并严格按各期临床研究的要求来制定详尽的方案。所有临床研究应得到伦理委员会的批准和获得受试者的书面知情同意，这是保障受试者权益的基本措施。临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行，以最大程度保护受试者的权益。

3.研究设计要科学：应当与流行病学、统计学专家组成的方法学团队合作，形成一支复合型多学科交叉的方法学团队。临床研究设计需要按照标准化的要求进行，例如，临床医学研究要求根据检验指标计算相应的临床样本量；核心指标应该规范化，尽可能收集与结局相关的各种变量，以利于后续分析；采用正确的随机方法，以降低人为倾向性选择导致的结果偏倚；一般要求有3个或3个以上的研究分中心，以平衡研究的地区差异；统一的电子化管理平台，例如随机系统以及数据管理系统、第三方监查；临床医学研究的结果需有专业生物统计人员进行专业统计分析等。

4.数据收集要严谨：临床医学研究的数据要求非常准确，需经过严格的数据处理过程，如两次录入核对、数据人工或机器质疑、数据质量抽查、盲态检查等。如果所有单位都认真记录所有患者的诊疗经过，那么我国的海量临床数据，本身就是非常好的真实世界研究。

综上所述，临床研究应该针对临床实践需求，解决诊断治疗中的关键问题。研究成果不应以发表论文为最终目的，论文只是成果的发表方式之一。开展临床研究的目的，是推动临床医学向前发展，让更多患者能从临床研究证实的诊疗新方法中受益。我们的临床研究成果，不仅要发表在国际杂志上，更应重视在国内杂志发表，促进临床研究成果在国内和华语世界的传播，重视知识产权保护，提倡把研究成果 “写在祖国的大地上”。

开展高水平临床研究是一项长期的、艰苦的工作，但我相信只要我们广大泌尿外科同仁齐心协力、精诚合作，一定能结出累累硕果。让我们只争朝夕，不负韶华，为加快中国泌尿外科的发展而凝气聚力，拼搏向前！靶向治疗时代转移性肾癌多学科综合治疗的单中心经验总结。

参考文献（略）

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