高向伟团队发现m6A阅读蛋白YTHDF1调节肠道干细胞功能促进肿瘤发生

来源：BioArt

原标题：EMBO Reports ： 高向伟团队发现m6A阅读蛋白YTHDF1调节肠道干细胞功能促进肿瘤发生

Wnt信号通路是维持肠道干细胞功能的主要驱动力。经典Wnt信号可抑制β-catenin降解，β-catenin通过促进c-Myc等靶基因的转录而维持肠道干性及细胞增殖【1】。Wnt/β-catenin通路的异常激活导致肠上皮增生和腺瘤形成，被认为是结直肠癌发生的关键早期事件【1】。因此，对Wnt/β-catenin信号通路的深入研究有助于鉴定结直肠癌发生过程中的关键分子，为靶向治疗提供思路。
N6甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA上丰度最高的一种修饰。甲基转移反应是由METTL3/METTL14/WTAP组成的“书写”复合物介导；去甲基化反应由FTO/ALKBH5等“擦除”蛋白负责；YTHDF1-3、YTHDC1-2等“阅读”蛋白通过识别m6A而影响mRNA降解、翻译【2-4】。通过转录后水平调节基因表达，m6A在多种生命过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、昼夜节律维持、肿瘤发生发展等【5】。
2020年2月17日，浙江大学医学院环境医学系高向伟课题组在EMBO Reports杂志上发表研究 “YTHDF1-Mediated Translation Amplifies Wnt-Driven Intestinal Stemness”，该研究发现，肠道干细胞中的YTHDF1通过放大Wnt信号而促进肠上皮再生和肿瘤发生。

研究人员发现，YTHDF1蛋白在位于隐窝的肠道干细胞中高表达（图1）；小鼠肠上皮中条件性敲除Ythdf1并不影响肠上皮稳态，但显著抑制Wnt驱动的肠上皮再生及肿瘤发生过程。机制研究发现，YTHDF1可促进Wnt信号通路中关键分子TCF4、DVL、FZD的翻译过程，从而促进Wnt/β-catenin的活化（图2）。有意思的是，m6A/YTHDF1对TCF4翻译的调节受Wnt调控：Wnt信号一方面促进YTHDF1表达，另一方面促进TCF4等mRNA上m6A修饰水平。总的来说，该研究系统揭示了YTHDF1为Wnt/β-catenin信号活化的关键调节分子。
值得指出的是，YTHDF1在结直肠癌肿瘤样本中表达普遍上调；而且该蛋白是肠癌发生发展所必须的，但是对正常肠道功能影响很小；提示它有可能成为结直肠癌治疗的良好靶点。
图1. YTHDF1在肠道干细胞中高表达
图2. YTHDF1调节Wnt信号通路中关键分子的翻译而促进Wnt/β-catenin活化

浙江大学环境医学系高向伟教授是本文的通讯作者，该工作主要由博士生韩冰、闫素筠完成。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/pdf/10.15252/embr.201949229

参考文献

1. NusseR and Clevers H. Wnt/beta-Catenin Signaling, Disease, and Emerging TherapeuticModalities. Cell. 2017. 169: 985-999.

2. Wang X, Lu Z, Gomez A, Hon GC, Yue Y,Han D, Fu Y, Parisien M, Dai Q, Jia G, Ren B, Pan T, and He C.N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. Nature.2014. 505: 117-20.

3.Wang X, Zhao BS, Roundtree IA, Lu Z,Han D, Ma H, Weng X, Chen K, Shi H, and He C. N(6)-methyladenosine ModulatesMessenger RNA Translation Efficiency.Cell. 2015. 161: 1388-99.

4.Zhou J, Wan J, Gao X, Zhang X, JaffreySR, and Qian SB. Dynamic m(6)A mRNA methylation directs translational controlof heat shock response. Nature. 2015. 526: 591-4.

5.Zhao BS, Roundtree IA, and He C.Post-transcriptional gene regulation by mRNA modifications. Nat Rev Mol Cell Biol.2017. 18: 31-42.