Cell: 迄今为止最大的自闭症外显子组测序研究

brainnews  |   2020-02-01 12:04

来源:brainnews

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近日,Stephan J. Sanders等人在Cell杂志发表了迄今为止最大的自闭症谱系障碍ASD外显子组测序WES研究(总样本n = 35584、其中ASD患者11986例)基于Bayesian分析框架结合新生突变(DNMs)和病例对照的罕见突变,识别出102个与ASD相关的基因FDR 0.1)。由于ASD是神经发育迟缓NDD中常见的症状群之一,研究发现具有破坏性DNMs102种与ASD相关基因亚群更多发现于在确诊NDDASD的人群中。

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图. ASD风险基因的发现

在这102个多与大脑发育和功能紧密相关的风险基因中,31个是新型的风险基因;在具有严重神经发育迟缓的个体中,49个表现出高频率的破坏性新生突变;ASD个体中,53个以较高频率出现,通过比较这些组间ASD突变可发现具有表型差异,对风险基因的分析为我们带来了新的遗传、表型和功能发现。

对于ASD基因突变模式的研究中发现,蛋白截短突变PTVs与错义突变的比率在基因之间存在很大差异,均影响基因突变模式。通过新生错义突变改变的基因,包括编码神经元电压门控Kv7.3离子通道的KCNQ3功能获得性突变以及编码神经元分化的DEAF1、编码电压门控Na+通道的SCN1A和编码与智力障碍和认知损伤相关的电压门控GABA转运体的SLC6A1一些类似功能获得性突变或功能改变的模式为ASD带来风险。此外,研究表明大量的拷贝数变异(copy number variants,CNVs)是ASD另一种重要风险基因的来源。通过基因组疾病GD位点进一步证明,位于第2号染色体2p15-p16.1的周期性CNVs新型驱动基因BCL11A对作为ASD的新型风险基因。  

通过全基因组相关性研究(GWAS)信号研究ASD常见突变是否与102个风险基因重叠,研究发现KMT2E同时存在于GWAS 102个风险基因中。ASD相关的102个风险基因与精神分裂症(SCZ)和受教育程度(EA)的GWAS信号具有基因相关性。结果表明常见和罕见风险突变与ASD显著相关。

研究将基因划分为两类:诱导产生ASD的基因ASDP同时赋予ASDNDD风险的基因ASDNDD在受试者中,认知损伤和运动迟缓的发生频率更高(均由ASD确定),其中ASDNDD的突变高于ASDP基因的突变;而遗传变异在ASDNDD中的作用要小于在ASDP基因中的作用。与ASD相关的基因分布在一系列的表型和选择性压力上。

在一个极端情况下,基因单倍体不足会导致整体发育迟缓,伴有认知、社交和总体运动技能受损会导致强烈的否定选择(例如ANKRD11, ARID1B在另一个极端,基因单倍体不足会导致ASD,但其他发育表型和选择性压力(例如GIGYF1, ANK2的参与程度却较小。

这种区别对临床医生,遗传学家和神经科学家而言具有重要的意义,这些基因在神经发育各方面的影响可能提供了一种途径,将ASD的社会功能障碍和重复性行为从更普遍的NDD中分离出来。NDD相比,将需要更大的群体来鉴定ASD的特定基因。

通过发育中的人类皮层单细胞基因表达数据来研究ASD相关基因的细胞功能,结果表明从胎儿中期发育阶段,风险基因在兴奋性和抑制性神经元谱系中大量表达,这与导致ASD兴奋性/抑制性失衡的多种途径一致,证实了其在神经元传导或调节基因表达中的作用,也表明这些功能是可分离的。

综上,文中102种风险基因的发现很可能是理解构成ASD表型基础的神经生物学的关键但关于ASD中改变神经发育和神经生理的基本问题——包括何时发生、何处以及在哪种细胞类型中——仍待解决。

参考文献:Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell.2020.  

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编译作者:Розаbrainnews创作团队

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