抗肥胖药物靶点神经肽Y受体研究取得进展

　　肥胖是全球面临的公共健康问题。开发药效高、安全性好的新型减肥药物是肥胖治疗领域的热点和难点。

　　神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，人体中包含四种NPY受体（Y1R、Y2R、Y4R和Y5R）。这些NPY受体通过与三种NPY类多肽配体（NPY、 PYY 和 PP）结合，在食物摄取和能量消耗等生命活动中发挥重要的调控作用，是备受关注的抗肥胖药物靶点。而NPY受体-NPY系统的调控机制复杂，使靶向该类受体的药物研发颇具挑战性。

　　近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组，与德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger研究组、Anette Kaiser研究组合作，在NPY受体结构和功能研究中取得突破性进展。科研团队解析了Y1R、Y2R和Y4R分别与NPY类多肽及Gi蛋白结合的复合物结构，阐明该类受体的配体识别模式和信号转导机制，对于全面理解NPY受体发挥生理、病理功能的分子机制以及推动抗肥胖药物研发具有重要意义。5月5日，相关研究成果以Receptor-specific recognition of NPY peptides revealed by structures of NPY receptors为题，发表在Science Advances上。

　　2018年以来，该团队在NPY受体研究中取得系列重要进展，先后解析Y1R和Y2R分别与多种小分子抑制剂的复合物结构，促进了关于NPY受体的配体特异性识别机制和亚型选择性机制的理解（Nature，2018；Nature Communications，2021）。本研究首次系统地阐释了不同NPY受体与天然多肽激动剂的精细结合模式及配体选择性机制，并揭示受体的激活机制，为全面认识该类受体的细胞信号转导机理提供了重要依据，并将助力抗肥胖药物研发。

　　不同NPY受体的氨基酸序列相似性较低，但这些受体均能够识别并结合NPY类多肽配体，说明这类受体对细胞信号的识别机制具有特异性和多样性。研究基于结构信息，利用氨基酸突变、受体-配体结合、细胞信号转导等研究手段，阐明不同NPY受体与NPY类多肽配体的精细结合模式，发现NPY多肽通过调节自身的构象实现与不同受体的特异性结合。

　　以往研究表明，NPY类多肽的N端区域对于识别不同NPY受体发挥不同作用，而相关分子机制尚不清楚。Y1R、Y2R和Y4R与NPY类多肽的复合物结构显示，NPY的N端与Y1R形成紧密的相互作用，而与Y2R和Y4R的作用力则不强，这些差异是由结合位点氨基酸的不保守性造成的。

　　此外，受体的胞外侧环区对于特异性识别NPY类多肽也发挥重要作用，不同NPY受体通过不同胞外环与NPY类多肽的中部区段作用。同时，该区域还在受体与多肽配体识别的初始阶段发挥作用，确保受体与配体的高效识别和结合。

　　NPY类多肽C末端的五个氨基酸是与NPY受体结合的关键区域，该区段伸入到受体跨膜结构域中的配体结合口袋内，引发跨膜螺旋发生构象变化，最终导致受体激活。该区段在Y1R、Y2R和Y4R中的结合位点一致，但与不同受体间的作用模式差异较大，通过与不同氨基酸形成作用力激活受体。这些精细作用模式为设计高特异性配体分子奠定了重要的结构基础，将有助于开发药效好、副作用小的新型抗肥胖药物。　　研究工作得到国家自然科学基金委员会、科技部、上海市科学技术委员会、中科院、德意志研究联合会等的支持。中国科学院大学杭州高等研究院的科研人员参与研究。

　　

内容来源：中国科学院