Nat Comm ： 癌细胞扩散来源于正常前体细胞的快速增殖

来源：BioArt

癌细胞通过数量超过正常组织来接管正常组织，而赢得这个致命数字游戏的重要部分是癌细胞进行快速增殖。癌细胞在何时何地获得这种可怕的力量？癌症的进展已经进行了广泛的研究，在这个进程的关键步骤在实体肿瘤中有详细的研究。随着基因病变的积累，正常细胞会变坏，导致早期癌细胞，然后逐渐恶化并最终致命。这个理论认为是癌症的侵略性增殖行为是随着遗传病变的积累而习得和进化的。即使在人体每个细胞中携带致癌基因的人，他们绝大多数的细胞在很多年都保持正常。因此，在这些情况下，有理由怀疑突变累积是否会导致癌症。问题是大多数细胞如何抵御突变基因的致癌效应？或者，在什么情况下，突变必然把正常细胞变成恶性细胞？

近日，Nature  Communications在线发表了耶鲁大学干细胞中心 Shangqing Guo教授的研究成果，题为：MLL-AF9 initiates transformation fromfastproliferating myeloid progenitors，论文为一种血癌的产生提供了新的视角，他们发现，癌症的侵略性增殖行为一直存在于正常细胞中，而正常细胞在变坏之前就存在了！

人体每天可更新数十亿个血细胞，这些血细胞来自造血干细胞和祖细胞。由于干细胞和祖细胞的数量要少得多，因此其中一些细胞必须经历快速增殖并显著扩张。因此，这些正常良好的干细胞可在短时间内经历如癌细胞一样的快速大量的增殖。

 郭教授实验室研究急性骨髓性白血病（AML），这是一种恶性血癌。与皮肤癌或肺癌不同，这类癌症通常携带很少的基因异常，因此更容易排除缺乏恶性肿瘤是由于缺乏足够的遗传错误的可能性。在人类中，AML来源于染色体断裂再重新融合时产生一种异常的基因产物MLL-AF9。研究人员将MLL-AF9插入小鼠的基因组中，用doxycline诱导其在血细胞表达，因此所有的小鼠都患上了致命的白血病。这一结果表明，一个基因突变足以杀死老鼠。 

研究者下一步想知道在癌变开端始于多少个正常细胞。在诱导表达MLL-AF9，他们观察和跟踪数百个可能的可疑细胞的行为。研究人员发现，很少有正常血细胞能够变得恶性。而那些癌变的正常细胞通常以非常快的速度分裂，在24小时内可分裂3次或以上。甚至在MLL-AF9被诱导表达之前，这些正常细胞就开始了快速分裂。 

为什么通常快速分裂的细胞在MLL-AF9存在时变得癌变？一种可能是，这些细胞可累积更多的突变。然而，携带MLL-AF9的人类白血病测序研究并不支持这一解释，因为这类癌症在所有人类癌症中携带的突变最少。事实证明，MLL-AF9帮助细胞本身：如果是一个缓慢分裂细胞，MLL-AF9帮助它维持缓慢的分裂速度;如果是一个细胞开始了快速分裂，MLL-AF9表达可让细胞持续保持这种分裂速度！因此，当MLL-AF9 在快速分裂周期的血细胞表达时，该细胞会持续快速增殖；而正常细胞在经过几次此类快速分裂后就会停止。当然也就不会发生更多或更坏的突变。重要的是，需要细胞周期加速的情况将促进癌症的启动，反之亦然。 

这项研究为我们理解癌症的发生有重要意义，细胞快速增殖搭配少量关键的基因突变就可产生癌变。某些感染可以触发一段快速增殖期，从而产生更多细胞来对抗病原体。此外，由于大量干细胞在机体衰老期间出现功能衰退，其余功能正常的干细胞必须加强增殖，产生分裂更快和/或长时间分裂的细胞克隆。研究人员将继续调查这些常见疾病是否会导致癌症的升高，更重要的是，如何阻止癌症的发生。 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13666-5.pdf