体外筛选方法可用于评估疟原虫对DHODH抑制剂DSM265和DSM267的耐药性

来源：生物谷

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耐药性威胁着全球对疟疾的控制和消除工作，因此有必要发现和开发新的抗疟疾药物。此外，在临床使用中，疟原虫对每种抗疟药都产生了耐药性，这促使人们需要鉴定出介导耐药性的途径。

在一项新的研究中，美国研究人员报道了一种用于评估恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对新型抗疟疾药物产生耐药性的框架。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“In vitro selection predicts malaria parasite resistance to dihydroorotate dehydrogenase inhibitors in a mouse infection model”。

图片来自Science Translational Medicine, 2015, doi:10.1126/scitranslmed.aaa6645。

这些研究人员在组织培养和恶性疟原虫感染小鼠模型中研究了恶性疟原虫对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂DSM265和DSM267产生的耐药性。他们发现对这些药物的耐药性在体外和体内均迅速出现。

他们在体外鉴定出恶性疟原虫DHODH中发生了13种介导耐药性的点突变，这些突变与这种小鼠感染模型中出现的DHODH突变重叠。不论是在体外还是在体内，DHODH中的突变赋予恶性疟原虫对DHODH抑制剂的耐药性增加（从2倍至大约400倍不等）。

他们进一步证实携带有C276Y突变的耐药性恶性疟原虫具有与野生型恶性疟原虫相当的线粒体能量，并且在竞争性生长实验中也保持了它们的适应性。

这些数据表明对耐药性恶性疟原虫的体外选择可以预测疟原虫感染小鼠模型中的耐药性产生。此外，在评估药物开发流程时，了解疟原虫如何在体外和体内对新型药物产生耐药性是一个重要的考虑因素。

参考文献：

Rebecca E. K. Mandt et al. In vitro selection predicts malaria parasite resistance to dihydroorotate dehydrogenase inhibitors in a mouse infection model. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav1636.