Nature：改善免疫疗法的新思路——MHC II型肿瘤抗原调控机体抗肿瘤免疫

来源：BioArt

撰文 | 我的闺蜜老红帽

肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）指的是免疫系统与肿瘤细胞之间相互作用相互博弈，从监视、杀伤、平衡到逃避的动态过程【1】。免疫检查点疗法（Immune checkpoint therapy，简称 ICT）可以靶向一些免疫检查点分子，使得免疫系统持续活化作用，杀伤肿瘤细胞。对于其它经典治疗方式效果不好的肿瘤病人，这一疗法很值得一试【2-4】。目前，无论是在基础研究还是在临床上都证实，MHC I（major histocompatibility complex class I，简称MHC I）型肿瘤抗原可以被CD8+细胞毒性T细胞（CD8+cytotoxic T lymphocytes，简称CTLs）所针对识别，从而有效杀伤【5-9】，而识别MHC II型肿瘤抗原的CD4+T细胞是否在肿瘤免疫中起作用呢？

近日，来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的Robert D. Schreiber团队在Nature杂志上在线发表题为MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy的文章，发现有效的抗肿瘤反应，既需要识别肿瘤抗原的CD8+T细胞，同时也需要CD4+T细胞。另外，识别MHC II型肿瘤抗原的CD4+T细胞只有在肿瘤微环境中才会活化。这些结果说明，MHC II型肿瘤抗原是肿瘤免疫至关重要的一环。

首先，作者开发了全新的肿瘤抗原预测算法hmMHC（a hidden Markov model-based MHC binding predictor），筛选和预测出mITGB1（integrin-β1）的N710Y突变体很可能是T3肉瘤细胞（T3 sarcoma cells）的MHC II型肿瘤抗原。接下来，作者通过ELISPOT（Enzyme-linked immune absorbent spot ）等方法，证实了这一推测。

接下来，作者开始研究，可以识别MHC II型肿瘤抗原的CD4+T细胞，是否参与肿瘤免疫。作者采用KP9025肉瘤细胞模型（KP），这一细胞具有三个特点，一是非免疫原（nonimmunogenic），即不发生免疫应答，表现为anti-PD-1+anti-CTLA4免疫检查点疗法（ICT）不起作用，二是受癌基因调控（oncogene-driven），三是肿瘤抗原没有发生突变。作者在这种细胞中特异表达MHC-I（mLAMA4）和MHC-II（mITGB1）型肿瘤抗原， 再把这些细胞注射入小鼠皮下，建立肉瘤模型。结果发现，单独表达mLAMA4或者mITGB1的KP，ICT仍旧没有任何作用，而同时表达mLAMA4和mITGB1，也就是同时表达MHC I型和II型肿瘤抗原的KP，就可以被免疫系统所识别杀伤，ICT起作用了。这些结果说明，免疫应答和ICT生效，同时需要MHC I型肿瘤抗原所活化的CD8+T细胞和MHC II型肿瘤抗原所活化的CD4+T细胞。

为了进一步研究CD4+T细胞在肿瘤免疫中的作用，作者采用了体内T细胞杀伤模型（in vivo T cell cytotoxicity assay）【10】，通过检测已经特异标记的细胞的数目比例变化，来研究CD8+T细胞在不同情况下的杀伤效率。作者发现，无论是否进行ICT，载有KP和KP.mLAMA4肿瘤的小鼠，CD8+T细胞都基本上不具有细胞杀伤作用，而载有KP.mLAMA4.mITGB1肿瘤的小鼠，对有含有MHC I型抗原的细胞，具有很好的杀伤作用。这些结果说明，CD4+T细胞可以介导活化CD8+T细胞的细胞杀伤作用。

最后，作者研究了CD4+T细胞的作用区域。作者采用双侧肿瘤实验（contralateral tumour），即在同一只小鼠一侧注射KP.mLAMA4.mITGB1，而另一侧注射KP.mLAMA4，并进行ICT，结果发现，KP.mLAMA4.mITGB1肿瘤细胞并没有生长，而KP.mLAMA4生长正常，只是相对缓慢。这些结果说明，CD4+T细胞只在所在病灶发挥功能，而对另一侧的肿瘤鞭长莫及。

综上所述，作者发现MHC II型肿瘤抗原所活化的CD4+T细胞可以在所在的肿瘤微环境中，活化CD8+杀伤性T细胞，使得免疫系统可以持续活化，杀伤肿瘤。该文章亮点有二，一是提出了CD4+T细胞在肿瘤免疫中的新功能，之前学界将目光更多的关注在CD8+杀伤性T细胞，因为这一细胞类型可以直接杀伤肿瘤细胞，但是，对于其发育、成熟、活化、抑制等机制却认识不很全面，这篇文章给出了其持续活化作用的一种机制，即通过CD4+T细胞。二是提出了改善免疫疗法的新思路，CD8+T细胞杀伤作用往往诸多限制，anti-PD-1+anti-CTLA4的免疫检查点疗法也往往达不到预期的杀伤肿瘤的效果，即产生了所谓的“耐药性”，作者发现，通过MHC II类抗原活化CD4+T细胞，可以较好的克服这一问题，是肿瘤治疗的希望之光。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1671-8

参考文献

1. Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565–1570 (2011).

2. Larkin, J. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J. Med. 373, 23–34 (2015).

3. Motzer, R. J. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 373, 1803–1813 (2015).

4. Borghaei, H. et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 373, 1627–1639 (2015).

5. Lennerz, V. et al. The response of autologous T cells to a human melanoma is dominated by mutated neoantigens. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 16013–16018 (2005).

6. Matsushita, H. et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature 482, 400–404 (2012).

7. DuPage, M., Mazumdar, C., Schmidt, L. M., Cheung, A. F. & Jacks, T. Expression of tumourspecific antigens underlies cancer immunoediting. Nature 482, 405–409 (2012).

8. Robbins, P. F. et al. Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat. Med. 19, 747–752 (2013).

9. Gubin, M. M. et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature 515, 577–581 (2014).

10. Marzo, A. L. et al. Tumor-specific CD4+ T cells have a major “post-licensing” role in CTL mediated anti-tumor immunity. J. Immunol. 165, 6047–6055 (2000).