免疫监测是防止肿瘤发生和发展的关键机制。检查点抑制剂已显示出在癌症治疗中的重大成功，但在鳞状细胞癌的推定癌症干细胞（CSC）群体中关键因子（例如PD-L1）的表达尚无定论，这表明CSC可能已开发出其他机制来逃避免疫监视。
2021年5月3日，加利福尼亚大学洛杉矶分校王存玉团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“CD276 expression enables squamous cell carcinoma stem cells to evade immune surveillance”的研究论文，该研究显示CSCs上调免疫检查点分子CD276（B7-H3），以逃避宿主的免疫反应。
CD276在小鼠和人的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中由CSC高度表达，可用于前瞻性分离致瘤性CSC。抗CD276抗体以CD8 + T细胞依赖性方式消除CSC，从而抑制了小鼠HNSCC模型中的肿瘤生长和淋巴结转移。单细胞RNA测序（RNA-seq）显示，CD276阻断可重塑SCC异质性并减少上皮-间充质转化。这些结果表明，CSCs利用CD276进行免疫逃逸，并提示靶向CD276可以减少HNSCC中的CSCs。
另外，加利福尼亚大学洛杉矶分校王存玉团队在Bone Research （IF=11.51） 在线发表题为“Growth differentiation factor 6, a repressive target of EZH2, promotes the commitment of human embryonic stem cells to mesenchymal stem cells”的研究论文，该研究对hESC和MSC进行了表观基因组范围的分析，结果表明，与hESC相比，参与骨骼形成的生长分化因子6（GDF6）是与MSC相关的上调程度最高的基因。此外，该研究确定GDF6为EZH2的抑制靶标，发现异位GDF6选择性地促进hESC向中胚层谱系分化并丰富了MSC群体。该研究结果提供了调控hESCs间充质命运承诺的分子见解，并确定了为再生医学的未来提供有力前景的诱导因子。
2021年3月19日，加利福尼亚大学洛杉矶分校王存玉团队再Molecular Cell 在线发表题为“Targeting KDM4A epigenetically activates tumor-cell-intrinsic immunity by inducing DNA replication stress”的研究论文，该研究发现KDM4A抑制不仅显著抑制SCC侵袭性生长，而且还表观遗传激活抗肿瘤免疫力。靶向KDM4A促进了新CD8 + T细胞的肿瘤内浸润，并与PD1阻滞剂协同抑制了SCC侵袭性生长和转移。总之，该研究结果表明，靶向KDM4A可以通过加重SCC细胞中的复制压力来激活抗肿瘤免疫力并实现PD1阻断免疫治疗（点击阅读）。
2021年2月10日，加州大学洛杉矶分校王存玉团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Loss of KDM4B exacerbates bone-fat imbalance and mesenchymal stromal cell exhaustion in skeletal aging”的研究论文，该研究表明间充质基质细胞（MSCs）中KDM4B的丧失通过减少骨骼形成和通过增加H3K9me3，增加骨髓脂肪而加剧了骨骼老化和骨质疏松。 KDM4B通过去除抑制性H3K9me3在表观遗传上协调β-catenin/ Smad1介导的转录。重要的是，KDM4B缺失通过诱导衰老相关的异染色质灶形成，从而破坏了MSC的自我更新并促进了MSC的衰竭，为干细胞衰竭的衰老提供了机理解释。此外，甲状旁腺激素介导的骨骼合成代谢需要KDM4B，而KDM4B的消耗会加速高脂饮食诱导的骨质流失和骨髓脂肪沉积。总之，结果表明表观遗传修复和逆转骨脂失衡可能是通过激活MSCs中的KDM4B预防和治疗骨骼老化和骨质疏松症的新策略（点击阅读）。
2020年7月21日，中国工程院外籍院士王存玉团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“BMI1 Inhibition Eliminates Residual Cancer Stem Cells after PD1 Blockade and Activates Antitumor Immunity to Prevent Metastasis and Relapse”的研究论文，该研究表明抗PD1和顺铂的联合治疗作用于HNSCC中的BMI1 + CSC，同时抑制了HNSCC的生长。相比之下，BMI1的药理和遗传抑制作用消除了BMI1 + CSCs并启用了PD1阻断疗法，从而抑制了转移性HNSCC，预防了HNSCC复发。除消除BMI1 + CSC外，BMI1抑制还通过募集和激活CD8 + T细胞来强烈诱导肿瘤细胞内在免疫反应。从机制上讲，BMI1抑制通过刺激IRF3介导的转录并消除抑制性H2A泛素化而诱导CD8 + T细胞招募趋化因子。该研究结果表明，靶向BMI1除了清除CSC以外，还可以通过激活细胞内在免疫力并防止肿瘤复发（点击阅读）
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是高度浸润性的，经常转移到宫颈淋巴结中。当前的治疗方式包括单独手术切除肿瘤或联合放疗和/或化疗。然而，由于淋巴结转移迅速，局部复发以及治疗耐药性高发，HNSCC患者的预后仍然不佳。因此，迫切需要鉴定新的治疗靶标并开发用于HNSCC的有效治疗方式。越来越多的证据表明，癌症干细胞（CSC）在肿瘤的发生，生长，治疗耐药性和转移中起着至关重要的作用。最近，通过体内谱系追踪证明BMI1 + CSC具有排他的致瘤和转移潜能，并且固有地对化学疗法具有抗性。这些发现表明，靶向CSCs是根除HNSCC的有前途的策略。
许多研究集中于抑制调节途径，这对于CSC的自我更新和致瘤潜力至关重要。众所周知，肿瘤细胞具有潜在的免疫原性，并且免疫系统在监视新生癌细胞发展为肿瘤方面起着至关重要的作用。免疫监测对于抑制肿瘤的进展和转移也很重要。由于CSC是癌组织的起源，因此CSC必须开发内在机制来逃避肿瘤发展过程中的免疫监视。有趣的是，HNSCC经常转移到子宫颈淋巴结，这些淋巴结富含免疫细胞。由于散布的CSC介导转移，因此CSC应该能够逃避免疫细胞的杀伤，然后在淋巴结中增殖和分化以形成转移性肿瘤。然而，关于HNSCC起始，进展和转移过程中CSC如何在免疫监视下如何生存的了解甚少。
表达PD-L1（B7-H1）的肿瘤细胞已被确定为肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要机制。最近，靶向PD1 / PD-L1和CTLA4的免疫检查点抑制剂在抑制多种实体瘤（包括黑色素瘤，非小细胞肺癌和HNSCC）方面取得了成功。但是，对于免疫疗法是否可以靶向CSC知之甚少。研究CSCs中PD-L1的表达产生了矛盾的结果。在之前的研究中，注意到鼠类HNSCC中BMI1 + CSC和BMI1-非CSC之间的PD-L1（也称为CD274）mRNA水平没有显著差异。
出乎意料的是，使用机器学习算法对癌症基因组图谱（TCGA）数据集进行的分析表明，干性信号与HNSCC和肺鳞状细胞癌（SCC）中较低的PD-L1表达相关。CSC可能会利用其他免疫检查点来介导肿瘤发展过程中的免疫逃逸。这些发现进一步表明，PD1 / PD-L1阻断剂可能无法有效靶向CSC，这表明CSC可能会使用其他免疫检查点来对抗免疫疗法。因此，为了提高HNSCC免疫疗法的疗效，至关重要的是了解CSC在HNSCC启动，进展和转移过程中逃避免疫监视的免疫机制。
在这里，该研究确定了CD276，一种属于B7家族的免疫检查点分子，在HNSCC的CSC中高表达。CD276的高表达有助于CSC在HNSCC起始，进展和转移中逃脱免疫监视。用单克隆抗体阻断CD276可以消除CSC，并通过增强CD8 + T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫力来抑制肿瘤的生长和转移。
来源：iNature
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