Cell 展望 ：解码记忆：以人脑单神经元记录揭秘大脑概念细胞

来源：BioArt

撰文 | 阿强

大脑细胞如何编码外部信息，尤其是如何编码具有高度抽象性概念的信息，一直以来都是神经科学最为前沿的科学问题，其中一项关键挑战是如何研究神经元放电对行为事件的响应。长期以来，神经学家使用无创电生理记录技术来回答这一问题，这些技术包括临床上常见的脑电波记录(EEGs)、脑磁图记录(MEGs)以及功能核磁共振(fMRI)等。这些技术对于了解不同任务状态下大脑区域的激活具有重要意义，然而，这些记录只能提供神经元活动性的间接检测【1】。

因此，若需提供集群的单神经元放电的直接信息，长期以来人们仅能依赖实验动物上进行的清醒动物细胞外记录。尽管如此，人们仍获得了极其重要的发现，如2013年诺贝尔生理或医学奖颁发给英国科学家John O’Keefe及挪威科学家May-Britt Moser、Edvard I.Moser，以表彰他们发现了构成大脑定位系统的细胞，而这一发现正是基于有创性神经元细胞外电生理记录技术。然而，实验动物的在体单神经元电生理记录和临床医生想要回答的科学问题始终有较大差距。

2019年11月14日，英国莱斯特大学系统神经生物学中心主任、英国皇家学会沃尔夫森卓越研究奖得主Rodrigo Quian Quiroga教授在Cell杂志发表观点文章【2】，Plugging in to Human Memory: Advantages, Challenges, and Insights from Human Single-Neuron Recordings，重点描述了癫痫患者海马体上进行的单神经元电生理记录技术，并与人类无创电生理记录及实验动物有创电生理技术技术进行了对比，探讨了人类单神经元记录的优点、挑战及局限，并进一步阐述了Quiroga实验室长久以来集中研究的最前沿科学问题——大脑“概念细胞”。 

1. 人类单神经元电生理记录技术的优势和局限性

人脑首次记录单神经元方便可追溯到上世纪50年代在癫痫患者手术状态下，神经学家使用微操纵器操作玻璃微电极记录到的。随后70年代，人们开始以深谷颅内导管方式缠绕多簇的微丝电极插入脑内进行记录。这一设计至今仍被神经病学家使用(图1)，不仅能记录颅内脑电波，还能在电极尖端记录到多个单神经元的放电及局部场电位信号。那个年代常记录的脑区为颞中叶 (medial temporal lobe, MTL，即海马体及其周围皮层结构)。该脑区在不同形式的癫痫发作中扮演重要角色，记录时长约为1周，因此可充分记录到癫痫发作的自发电信号以及手术切除后的最终改变。

图1. 人类单神经元电生理记录 

Quiroga教授在文中将人类单神经元记录技术与人类无创电生理记录相比较，认为前者能提供单个神经元活动的直接信号，且极大程度上克服了EEG、MEG或者fMRI在大体水平无法捕捉到的稀疏放电事件。与实验动物上进行的有创性电生理记录技术相比较，人类单神经元记录技术的明显优势是，(1) 我们可避免人脑和动物大脑相近脑区在功能上的差异；(2) 受试者可给与研究人员直接言语反馈，这对于研究记忆激活及受试者思考、想象状态下神经元放电的自觉控制尤为重要；(3) 受试者可经研究人员的直接训练，无需进行长期的奖赏训练，这样可以避免经过数月过度奖赏训练对神经元反应带来的影响；(4) 这种人类单神经元记录技术也使得研究与受试者背景相关的信息处理得到实现，Quiroga教授举例到，如图2B显示，该受试者的内嗅皮层神经元明显表现对数学信息的响应，而图2C中的另一受试者的杏仁核神经元明显只对电影洛奇3中的角色Mr.T产生较大响应，且对该电影相关角色也能产生响应，这是因为患者是该电影的粉丝。

图2. 人类颞中叶区单神经元电生理记录举例

Quiroga教授同时也指出，人类单神经元记录的主要局限是患者数量不足。大多数可以施行该手术的医院常常要等待数年才能收集到足够数量患者的神经元以进行统计分析。其他局限性还包括实验周期、对照者选择，且这一实验不可控因素较多，通常实验要在较为吵杂的临床环境进行。此外，癫痫患者上记录到的神经元电活动数据只能反映病理状态下的大脑，而非正常的大脑功能，且患者用药情况将对实验结果产生较大影响。此外，该技术的局限性还包括，颅内记录电极放置区域只能由临床标准来决定，因此，科学家无法决定电极植入的细节。与小鼠进行的慢性植入电极不同的是，人类单神经元记录电极无法前后移动以寻找响应神经元，因此，一个显而易见的局限性是，人们无法精确定位微丝电极在人脑的精确定位。

另一个局限性是，人类单神经元记录难以在多达数日的时间跨度上进行，这对于研究MTL在记忆巩固的稳定性和可塑性上更为具有挑战。同样，由于患者脑内的电极植入无法超过一周，因此对同一个神经元的活动性进行数日的追踪变得遥不可及。因此，需要在患者上进行连续7天、每天24小时的不间断电生理记录，以追踪同一个神经元的放电特性。

2. 使用人类单神经元电生理记录技术揭示颞中叶在记忆编码中的作用

半个世纪前，神经学家在患者H.M.上观察到的具有划时代意义的发现提示，MTL在陈述性记忆中具有重要作用【3】。随后在动物实验、人脑成像中均验证了MTL在情景记忆 (episodic memory)的编码和巩固中的重要作用，但仍然无法回答人类MTL神经元如何参与记忆，因为最直接的证据仍需要来自人类单神经元电生理记录研究。 

情景记忆主要基于单一经历，通过人脑颅内单神经元记录，研究者已经发现MTL神经元对新奇刺激响应，且这些神经元对熟悉刺激的响应具选择性。该领域的主要进展包括使用更高阶的峰电位分类算法对放电几乎不活跃的MTL神经元进行分析，识别出了MTL存在少数稀疏不定的神经元，可对某一“概念”而非对具体视觉或听觉信息产生响应。因此，该类神经元被定义为概念细胞(concept cells，见原文图4)，其特征包括: (1) 仅对特定及非常熟知的概念(如熟悉的人或熟悉的地点)产生特定响应; (2) 具有高度不变特性(即可对同一个人的不同照片产生响应)；(3) 不受情景调控。概念细胞的存在可被以下证据支持：(1) 概念细胞具有相对延迟反应(约300毫秒)；(2) 对个人相关概念产生放电；(3) 具有高度不变特性及高度选择性；(4) 其功能不受感觉信息处理影响。

3. 人类MTL神经元编码关联

情景记忆依赖快速关联的形成，比如，人们更倾向于忘掉不相关细节，而记住概念。因此，研究者在人脑进行单神经元记录，通过不同行为范式研究记忆关联。概念细胞对某一刺激产生最大放电后，该反应在多次学习后降低，而非最适放电的刺激产生的反应在多次学习后显著增加。这种快速学习与情景记忆非常相关，这好比，如果需要记住在某个地方看到的某个人，通常只需要一次经历即可形成。 

研究者也观察到，这些对关联产生响应的概念细胞在关联建立后、甚至关联增强后，很少会继续对关联产生响应。随后通过训练同一个神经元对某一概念产生响应后发现，这些神经元可编码长期关联，而这种关联并非为学习任务所创造，而与受试者本身有关，因此认为，MTL神经元对情景记忆的编码非常持久。

Quiroga教授通过人脑单神经元电生理记录及对患者的任务训练的研究，总结出概念细胞具有两个重要功能：(1) 形成有意义的关联并对之追溯；(2) 指向并共同激活新皮层的感觉表征。进一步解释道，概念细胞并非单独发挥功能，而是形成部分细胞集群以代表熟悉的概念【4】。进一步对MTL与新皮层结构共同编码情景记忆进行阐明，可用图3进行解释【4】。V1皮层神经元对方向刺激响应，如图右方，该神经元仅对垂直刺激响应，这一视觉信息通过视觉途径进一步处理，进入颞叶皮层(IT)，而这一区域的神经元处理纯视觉信息，比如对面孔产生最大响应(图3左下角)。颞叶皮层与包括海马在内的MTL具有广泛联系，因此这一区域的神经元仅对足球运动员Diego Maradona产生选择性响应。因此这里可以帮助读者理解MTL概念细胞在整个视觉信息处理和记忆编码中的作用。

图3. 视觉感知及记忆编码 

那么，其他物种也存在概念细胞吗？这仍然是一个具有争议的问题。这是因为实验动物的训练方式及其参与的行为任务与人脑单神经元电生理记录时所采用的行为范式有着本质不同。作者认为未来的研究有必要阐明这个问题，但推测即使在灵长类动物上进行的单神经元记录，仍未必能观察到和人类同等抽象程度的概念细胞。另一个主要原因是人类具有精细的语言系统，可帮助我们分享知识与文化，同时语言也可以帮助抽象化——每个名词、每个动词、每个形容词都是一个抽象概念。这也可以进一步推测到，经过成千上万年的进化，概念细胞可能已经和语言一同发展，进一步增强了抽象化，同时也促进了我们人类的认知能力。 

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.016

参考文献

1. LogothetisNK. (2008) Nature. What we can do andwhat we cannot do with fMRI. 453:869-878

2. QuirogaRQ. (2019) Cell. Plugging in tohuman memory: advantages, challenges, and insights from human single-neuronrecordings. 179:1-18

3.Scoville WB and Milner B. (1957) J Neurol NeurosurgPsychiatry. Loss of recent memory after bilateral hippocampallesions. 20:11-21

4. QuirogaRQ. (2012) Nature Reviews Neuroscience. Conceptcells: the building blocks of declarative memory functions. 13:587-597