小檗碱有大作用：调菌益脑安胃肠

来源：中国药理学报

在我们的身体中，肠道与大脑之间存在一条信息传递的“高速公路”，被称为“肠-脑轴”，通过这条信息公路，肠和脑之间保持着对彼此的感知与交流。一旦这种关系变得异常，就会出现肠-脑轴功能的紊乱，引起相关的疾病，肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）就是其中最具代表性的一种。那么引起IBS的始作俑者到底是谁呢？有没有什么好办法对其进行干预而改善症状呢？

最近，北京大学第三医院段丽萍教授团队从调控菌群-肠-脑轴的角度对小檗碱治疗IBS的作用进行了研究。研究首先建立了一个公认的IBS模型，将大鼠放置在水槽中央的平台上，仿佛置身于大海中的一座孤岛，这种强烈的应激足以引起大鼠内脏敏感性的升高，这正是IBS症状的核心特征，同时伴随中枢的异常。小檗碱的干预则使得大鼠变得不那么“敏感”，同时大鼠的肠道菌群也被“扰动”，大脑中由于强烈的应激刺激所引起小胶质细胞的激活态也恢复为静息态。为了证实肠道菌群的改变是小檗碱发挥上述系列作用的关键，研究使用了无菌大鼠这一验证菌群与疾病因果关系的最佳模型，将经过小檗碱干预大鼠的粪菌移植给无菌大鼠，在经历了长达5周的定植后给予急性应激刺激，发现受刺激大鼠的内脏敏感性受到了经过小檗碱“改造”后粪菌的保护。

由于病因的异质性，有多种因素可以从不同方面引起IBS发病。作为肠道中的常住居民，肠道微生物时时刻刻与肠-脑轴进行着互动，它们是否为IBS发病的X因素呢？研究分别使用了IBS患者与健康对照者的粪菌对无菌大鼠进行移植，发现患者的内脏高敏感表型通过菌群传递给了大鼠，并且激活了大脑中负责免疫监视的小胶质细胞。有意思的是，对这些大鼠进行小檗碱干预，可以使得“IBS”大鼠的肠道菌群转变为“健康”大鼠的菌群模式，同时伴随小胶质细胞形态的恢复。

那么小檗碱到底通过改变哪些微生物而发挥了对肠-脑轴功能的改善作用呢？通过菌群分析发现，小檗碱在这两种模型中均显著富集了某些产短链脂肪酸，尤其是产丁酸的细菌，例如Lachnoclostridium和Anaerostipes, 相关性分析进一步表明这些菌呈现了对小胶质细胞的保护作用。

为了排除极少量吸收入血的小檗碱直接入脑影响小胶质细胞的可能，研究还对大鼠脑中小檗碱的浓度进行了测定，并使用同等浓度的该药物对脂多糖攻击的离体小胶质细胞进行干预，发现其未能发挥对小胶质细胞的保护作用。

小檗碱是用于治疗急性胃肠炎的“老药”，本研究发现小檗碱可以通过“钓出”某些产短链脂肪酸的细菌而影响肠-脑轴的功能，改善由应激或肠道菌群紊乱导致的内脏高敏感和小胶质细胞激活。这些结果背后的机制及潜在的临床价值还需要不断深入的研究与发掘，使“老药”焕发出“新颜”。

小檗碱对菌群-肠-脑轴的调节作用

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Berberine alleviates visceral hypersensitivity in rats by altering gut microbiome and suppressing spinal microglial activation

Jin-dong Zhang, Jiao Liu, Shi-wei Zhu, Yuan Fang, Ben Wang, Qiong Jia, Hui-feng Hao, John Y. Kao, Qi-hua He, Li-jin Song, Fei Liu, Bao-li Zhu, Chung Owyang & Li-ping Duan 

Acta Pharmacologica Sinica (2021)

Received     18 June 2020

Accepted     18 December 2020

Published     08 February 2021

DOI     https://doi.org/10.1038/s41401-020-00601-4

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5OTI2NzAxMA==&mid=2247484294&idx=1&sn=9d01bd60708972765b8a67647e7c2b27