新发现！季红斌/胡良​/孙艺华揭示肺腺癌潜在的治疗新靶标

来源：iNature

在约7％的人肺腺癌（LUAD）中观察到了染色质重塑基因ARID2的体细胞突变。但是，ARID2在LUAD发病机理中的作用仍然未知。

2021年1月30日，中国科学院上海生化细胞所季红斌，胡良及复旦大学孙艺华共同通讯在National Science Review 在线发表题为“Targeting HSPA1A in ARID2-deficient lung adenocarcinoma ”的研究论文，该研究发现在人类和小鼠LUAD的恶性进展过程中，ARID2表达均降低。使用两个基于KrasG12D的基因工程鼠模型（GEMM），证明了ARID2敲除显著促进了肺癌的恶性进展并缩短了总生存期。一致地，敲除ARID2可以显著促进人和小鼠肺癌细胞的细胞增殖。

通过对Chip-Seq和RNA-Seq数据的综合分析，该研究发现Hspa1a被Arid2缺失上调。在两种细胞系和动物模型中，抑制Hspa1a均可特异性抑制Arid2缺陷型肺癌的恶性进展，但不能抑制Arid2 -wt肺癌的恶性进展。Hspa1a抑制剂治疗可显著抑制Arid2缺乏症的肺癌的恶性进展。总之，该研究发现将ARID2确立为LUAD中重要的肿瘤抑制因子，具有新颖的机理见解，并进一步确定HSPA1A为ARID2缺陷型LUAD的潜在治疗靶标。 

已知染色质重塑在多种生理和病理环境中起重要作用。SWI / SNF复合物是染色质重塑的重要组成部分，从酵母到人都是保守的，参与细胞分化，增殖和DNA修复过程。SWI / SNF复合体由大约15个亚基组成，包括细胞谱系特异性变体，可以使核小体以ATP依赖性方式沿DNA滑动，并通过组合装配控制细胞谱系特异性基因表达。 

SWI / SNF复合体的功能丧失可能与疾病恶性转化有关。SWI / SNF复合物的各个成分在癌症中经常发生突变，并且该复合物的突变率在上皮癌之间有所不同，例如，卵巢透明细胞癌为75％，胞肾细胞癌为57％， 肝细胞癌占40％，黑素瘤占34％，肺癌占35.12％。

BAF和PBAF是SWI / SNF染色质重塑复合体的两种变体形式。这两种形式共享许多亚基，但也具有特定于亚型的亚基：BAF250和hBRM仅在BAF中发现，然而BAF180和BAF200仅在PBAF中发现。为了实现PBAF的功能和选择性，需要使用ARID2编码的BAF200。ARID2突变可能会影响其他PBAF亚基的蛋白水平以及PBAF在发育和分化中的功能。

由于ARID2在大约10％的黑色素瘤样品中发现的无义突变被预测为功能丧失突变且缺乏DNA结合能力，因此目前被认为是抑癌基因。在美国和欧洲，ARID2的失活突变率约为HCV相关肝细胞癌的18.2％。此外，ARID2也被列为继TP53，KRAS，EGFR，CDKN2A和STK11（或LKB1）之后最频繁突变的基因之一，在肺癌的主要亚型LUAD中失活突变率约为7.3％。然而，ARID2对LUAD恶性进展的贡献仍未明确。

在这项研究中，发现在LUAD的恶性进展过程中ARID2表达降低。使用肺癌的小鼠模型，该研究证明了ARID2在LUAD中具有抑癌作用。此外，该研究确定HSPA1A为ARID2缺失LUAD的潜在靶标。