ADVANC研究：成人糖尿病患者体重变化后心血管疾病的风险和死亡率

来源：MedSci梅斯

1. 研究背景

2型糖尿病的特点是代谢失调，主要是由于过度肥胖，导致心血管疾病的风险增加1,2。建议对超重或肥胖的2型糖尿病患者(美国糖尿病协会的A级证据)有意减重5%3。大量研究表明，有意减肥可以降低糖尿病患者的血压，改善血脂和血糖控制4-6。但是，意外的体重减轻通常表明健康状况恶化，并与各种原因和心血管疾病的死亡有关7-10。目前还不清楚意外减重与糖尿病患者发生非致命性心血管事件的风险。

意外体重减轻与全因死亡风险增加有关。基于强烈建议超重和肥胖的2型糖尿病成年人减肥的现状，很少有研究讨论它与糖尿病患者心血管事件的关系。

2. 研究目的

确定两年以上的体重变化是否与成年糖尿病患者随后的心血管事件和死亡相关，并检查这种关联是否被BMI基线、年龄或降糖药物类型所修正。

3. 研究设计和设置

ADVANCE是一项国际的、强化血糖控制和血压控制的多组2x2阶乘试验。一组测试了强化降糖(使用格列齐特缓释片加其他需要的药物，目标糖化血红蛋白6.5%)与针对糖化血红蛋白的标准血糖控制的效果，另一组测试了使用培哚普利(4mg)和吲达帕胺(1.25mg)的复方药剂与安慰剂比较，测试降压效果。试验显示，强化降糖和降压对合并微血管和大血管事件的主要终点均有好处11,12。

ADVANCE试验结束两年后，所有研究点都被邀请参与提前5年的ADVANCE-ON试验，经过排除后，研究人群包括10,081名参与者，其基线在ADVANCE两年期间都测量了有效体重。

研究了两年内体重变化的5种类型:将两年后的体重变化分为5组:减重>10%，减重4-10%，体重±<4%(稳定)，增重4-10%，增重>10%。采用Cox回归，随访时间从2年开始，对干预组、人口统计、心血管危险因素和2年访视的糖尿病药物使用情况进行了调整。

早期的主要终点是大血管和微血管事件的复合。主要的大血管事件包括由心血管原因引起的死亡、非致死性心肌梗死和非致死性中风。主要的微血管事件是新的或恶化的肾病(白蛋白-肌酐比>300mg/g或血清肌酐加倍到>2.25mg/dl)，需要肾替代疗法，或视网膜病变(增生性视网膜病变、黄斑水肿、失明或视网膜光凝疗法)。心血管死亡和全因死亡也被记录。

4. 研究结果

两年后，在10081名参与者中，大多数体重稳定(5713人,56.7%)，432人(4.3%)体重减轻10%，1854人(18.4%)体重减轻4-10%，1548人(15.4%)体重增加4-10%，534人(5.3%)体重增加10%。大血管事件访视2年后的中位随访时间在ADVANCE中为3.0年，在ADVANCE-ON中为8.4年。分别有591例、978例患者在ADVANCE、ADVANCE-ON期间出现大血管病变。微血管事件访视2年后的中位随访时间为3.0年，其中706人在ADVANCE期间达到终点。心血管死亡的中位随访时间在ADVANCE为3.0年，在ADVANCE-ON为8.6年，分别发生了290、121例事件。

经过调整后，体重大幅减轻（>10%）与大血管事件(危险比，HR 1.75, 95%CI 1.26 - 2.44)在ADVANCE期间有显著相关性（表1）。并且与心血管疾病死亡率(HR 2.76, 1.87 - 4.09)和全因死亡率(HR 2.79, 2.10 - 3.79)相关性增加2.5倍以上。但与主要微血管事件(HR 0.91, 0.61, 1.36)无关。中度(4-10%)体重减轻也与全因死亡风险增加(HR 1.43, 1.16 - 1.76)相关，而与其他终点无关。体重大幅增加(10%)与大血管事件(HR 1.40,1.00 - 1.95)有轻微关联。没有证据表明基线BMI、年龄或糖尿病药物类型会改变疗效。

表1 体重变化与试验早期主要终点的风险关系

研究模型1：年龄、性别、地区；模型2：年龄、性别、地区、基线HbA1c、基线收缩压、基线大血管疾病史、基线微血管疾病史、血糖治疗分配、血压治疗分配基线吸烟状态（当前/过去/从未）、基线他汀类药物使用，第2年使用糖尿病药物（二甲双胍/噻唑烷二酮类/磺酰脲类药物/胰岛素）。HR，危险比

5. 研究结论

与体重稳定的成年人相比，体重减轻10%以上与心血管疾病和全因死亡风险增加2倍以上有关，与主要大血管事件风险增加75%相关性。二甲双胍的使用、年龄或基线BMI对这些相关性没有显著影响。在>减重10%的人群中，尽管心血管危险因素有所改善，但心血管事件和死亡的风险仍有所增加。由于那些减重4-10%的人比减重>10%的人的心血管危险因素改善得更多，因此有可能一小部分减重>10%的人，其心血管危险因素恶化，心血管事件和死亡的风险更高。此研究表明，体重减轻>10%可以作为心血管风险和死亡率增加的标志。

意外的体重减轻可能是由多种原因造成的。虽然人们通常认为意外的体重下降是由于一些未被诊断的疾病，如癌症，但许多意外体重下降的案例即使经过临床研究也属于特发性。在老年人中，意外的体重减轻可能与由于体力活动减少、牙列障碍、药物相互作用、抑郁、痴呆或味觉和/或嗅觉丧失而引起的食欲减退有关13。意外的体重减轻可能意味着身体储备的损失和分解代谢途径的激活，具有广泛的危害。其主要的生理学层面研究的是恶病质，分解代谢细胞因子的增加导致心肌细胞凋亡和炎症14。大量体重下降和营养不良也可能导致电解质失衡，导致心律失常。所以识别重要病因可以采取适当的措施纠正。

总之，我们的研究表明，体重减轻对成年2型糖尿病患者的心血管结果和死亡率具有有害性。因为许多意外原因可以使体重减轻，及时的评估是至关重要的15。除非病人特别报告生活方式的改变来减肥，否则即使是适度的体重减轻也可能是健康状况下降的标志，值得进一步的临床研究。