胡国宏团队发现乳腺癌肺转移调控的新机制

来源：iNature

在全球范围内，乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤，同时也是致死率最高的恶性肿瘤类型之一。在包括乳腺癌在内的众多肿瘤类型中，转移是造成病人死亡的主要诱因，90%肿瘤病人的死亡是癌细胞转移导致的。肺转移是与乳腺癌相关的死亡率的主要原因。中性粒细胞相关的炎性微环境有助于肿瘤细胞在肺中转移定植。

2021年1月14日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏团队在Cancer Cell 在线发表题为“Cathepsin C Promotes Breast Cancer Lung Metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration and Neutrophil Extracellular Trap Formation”的研究论文，该研究表明，肿瘤分泌的蛋白酶组织蛋白酶C（CTSC）通过调节嗜中性粒细胞的募集和嗜中性粒细胞外细胞捕获物（NETs）的形成，促进了乳腺癌到肺的转移。 

CTSC酶促活化中性粒细胞膜结合蛋白酶3（PR3），以促进白介素1β（IL-1β）加工和核因子κB活化，从而上调IL-6和CCL3促进中性粒细胞募集。另外，CTSC-PR3-IL-1β轴诱导中性粒细胞活性氧的产生和NETs的形成，这会降解血小板反应蛋白1并支持肺癌中癌细胞的转移性生长。CTSC的表达和分泌与人乳腺肿瘤的NET形成和肺转移有关。重要的是，用化合物AZD7986靶向CTSC可有效抑制小鼠模型中乳腺癌的肺转移。总体而言，该研究发现揭示了肿瘤细胞如何调节转移性小生境中的中性粒细胞并支持针对癌症治疗的CTSC靶向方法的机制。

绝大多数与乳腺癌相关的死亡是由于转移到远处器官，例如肺和骨。由多种细胞和非细胞因素组成的肿瘤微环境在癌症转移中起着重要作用。一旦到达远处，已扩散的癌细胞通常会进入休眠状态，并且需要克服多种抑制信号，例如血小板反应蛋白-1（TSP-1）和骨形态发生蛋白，从微环境恢复生长并定殖器官。肿瘤分泌蛋白是癌细胞适应和修饰外来微环境的主要介质。因此，鉴定转移决定簇中的分泌调节剂可为癌症干预提供潜在的预后标志物和治疗靶标。 

中性粒细胞是人外周血中丰富而异质的白细胞，可作为感染或损伤的早期反应者。在癌症微环境中，中性粒细胞可能通过产生抗肿瘤因子（例如一氧化氮，H2O2和TSP-1）来抑制肿瘤进展。但据报道嗜中性粒细胞通过控制肿瘤生存和迁移，免疫应答和血管生成来促进癌症进展和转移。中性粒细胞还可以通过中性粒细胞胞外捕获物（NETs）来调节转移，这是一种由颗粒蛋白和缩合染色质组成的网状结构，形成来捕获和杀死感染中的病原体。

发现由手术胁迫或炎症诱导的NETs有助于肿瘤细胞的转移播种和种子器官内宿主细胞的定植。最近的报道表明癌细胞也可以诱导中性粒细胞形成NETosis ，以支持肿瘤的进展和转移。但是，关于癌细胞如何激活嗜中性白细胞以形成转移性利基中的NET的机制知之甚少。 

组织蛋白酶C（CTSC），也称为二肽基肽酶I，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，对于许多丝氨酸蛋白酶（包括蛋白酶3（PR3），中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），组织蛋白酶G（CTSG），粒酶A / B / C和肥大细胞糜酶的激活至关重要。CTSC的功能丧失突变导致嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶失活，这是Papillon-Lefèvre综合征或Haim-Monk综合征的原因。CTSC还与许多炎症性疾病有关，例如类风湿性关节炎，肺炎和病毒感染。迄今为止，CTSC研究主要集中在炎症部位免疫细胞溶酶体中的功能。一些研究还报道了胰岛细胞，皮肤和乳腺的癌变过程中CTSC表达和酶活性的上调。CTSC包含信号肽，可以被多种细胞分泌，但是分泌型CTSC在癌症中的功能作用尚不清楚。

发现肿瘤分泌的CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的一个血清学标记和治疗乳腺癌肺转移的新靶点。机制研究表明CTSC通过调控转移微环境中中性粒细胞的浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，促进乳腺癌细胞发生肺转移。肿瘤分泌的CTSC通过酶切激活中性粒细胞膜定位PR3促进中性粒细胞中IL-1β的成熟和释放，从而上调中性粒细胞NF-κB信号通路和IL-6、CCL3等细胞因子的分泌，进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。同时，肿瘤分泌的CTSC通过PR3-IL-1β-p38/MAPK上调中性粒细胞ROS水平，诱导中性粒细胞产生中NETs进而降解肺转移微环境中抗肿瘤因子TSP-1。对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用特异性抑制CTSC的临床二期小分子化合物AZD7986后，显著抑制乳腺癌肺转移的发生。

CTSC调控中性粒细胞及乳腺癌肺转移的功能机制模式及卡通示意图

综上，这项研究发现了CTSC是乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子，充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用，为治疗乳腺癌病人的肺转移提供了新的理论基础。

中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员为该论文通讯作者，博士研究生肖炎森为第一作者。该工作得到了山东大学齐鲁医院杨其峰教授、上海交通大学附属第六人民医院杨庆诚教授、复旦大学附属中山医院高强教授、上海交通大学附属第一人民医院王红霞教授、中科院上海营养与健康研究所肖意传和钱友存研究员的合作支持。此课题研究得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。