北京大学邓宏魁团队建立了新型的肠道类器官，能更好的模拟体内肠道上皮再生

来源：iNature

3D类器官的模仿生理组织和功能的能力为在体外模拟发育和疾病提供了宝贵的工具。然而，常规类器官培养物主要代表自组织干细胞及其衍生物的稳态。

2021年1月8日，北京大学邓宏魁，李程及Xu Jun共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration”的研究论文，该研究建立了一个新颖的肠类器官培养系统，该系统由8种成分组成，主要包括VPA，EPZ6438，LDN193189和R-Spondin 1条件培养基，该培养基模拟了肠道上皮再生，该再生在损伤后产生增生性隐窝。因此，这些类器官被称为增生性肠类器官。

单细胞RNA测序鉴定了不同的再生干细胞群体，这些群体与体内对损伤反应敏感的Lgr5 +干细胞或Clu +再生干细胞具有共同的分子特征。进一步的分析表明，VPA和EPZ6438对于增生性肠类器官中的表观基因组重编程和再生必不可少，它们通过表观遗传调控YAP信号传导发挥作用。此外，在体内损伤后，VPA和EPZ6438协同促进肠道的再生反应。总而言之，该研究结果表明了一种新的体外类器官模型来研究上皮再生，突显了表观遗传重编程的重要性。

从肠道组织中来源的类器官揭示了一种模拟体内组织的复杂组织和功能的新方法。值得注意的是，类器官也已从多种成年组织中建立，例如肠道，脑，肾，肾，肺和视网膜。由于类器官反映器官的关键结构和功能特性，它们已被广泛用于疾病建模，药物筛选以及宿主与微生物的相互作用研究。因此，类器官技术已成为研究体外发育和疾病的强大工具。

类器官培养的一个主要特征是干细胞和分化谱系的存在，它们可以自组织成模仿体内组织关键组织学和功能方面的多细胞3D结构。然而，传统的类器官培养主要代表干细胞及其衍生物的体内稳态。体内损伤后，体内稳态的干细胞通常不足以补偿组织的重大损失。相反，在具有再生能力的组织中，例如皮肤和胃肠道，损伤通常会引起再生反应，特别是静态储备干细胞的活化。

越来越多的证据表明，不同的生物学程序控制着体内的稳态过程和损伤相关的再生，从而确保了不必要的再生。稳态中的茎祖细胞，同时保持与损伤相关的高效再生的能力。建模体外再生过程需要用损伤反应性干细胞培养再生组织。尽管在从单个干细胞形成类器官的早期阶段就观察到了再生的激活，但是这种再生过程是短暂的，在类器官的生长过程中无法持续。

例如，在肠道中，受损肠上皮的再生在细胞组成和干细胞功能方面与正常肠上皮的稳态显著不同。肠上皮的稳态主要依赖于Lgr5 +隐窝的主动循环。基础柱状细胞（CBC），它会产生所有主要的肠道上皮细胞类型。然而，肠道损伤后，肠道上皮中Lgr5 + CBC的数量迅速而急剧减少。

在这里，该研究建立了一种培养条件，用于体外培养具有损伤相关再生特征的肠道类器官。与传统的肠道类器官相比，这些新的类器官表现出复杂的隐窝-绒毛结构，并显著丰富了与损伤相关的再生特性，例如像胎儿一样的标记物，称为增生性肠类器官。重要的是，增生性肠类器官显著丰富了损伤反应性干细胞群体。在这种情况下，该研究发现小分子表观遗传调节剂VPA和EPZ6438的组合对于调节肠道类器官的增生特征至关重要，并且在体内受损时还促进了肠道上皮的再生。