▲ 与吗啡衍生物（紫色）结合的激活态κ阿片受体。
近日，来自美国北卡罗来那大学医学院的科学家及其合作者率先研发出可将活化κ阿片受体与吗啡衍生物相结合的药物晶体结构。之后他们开发了一种新的类似药物的化合物，它对该受体具有很高的选择性。该研究发表于《细胞》杂志。
目前，大多数阿片类药物会与细胞表面的几种阿片受体结合，这是阿片类药物缓解剧烈疼痛的主要原因之一，但同时也引发了广泛的副作用，例如恶心、麻木等。
“为了制造更好的阿片类药物，我们必须了解他们受体的结构。”文章的主导者Bryan Roth博士说道，“直到现在，这都是不可能的。但现在我们知道了活体κ阿片受体的结构。于是我们可以利用这种结构制造出比目前的阿片类药物性能更好的类药物化合物。”
受体都是细胞表面的蛋白质。目前市场上约40%的药物都会靶向G-蛋白偶联受体，例如κ阿片受体。科学家们通常使用X射线晶体学技术来了解蛋白质的化学结构。他们首先迫使蛋白质凝聚成一个紧密的晶格，然后在晶体上照射X射线，最后根据X射线束如何改变方向来计算蛋白质的结构。但是用阿片受体很难做到这一点，因为它们很小而且很精细，当其结合在一个配体上时，不会静止不动。但是正是当它与受体化合物结合时，才会引发其生物效应，也才是最佳的观测结构的时候。
为了克服这个困难，研究人员采用了将脂质立方相结晶化的方法，即把KOR分子先悬浮在特质的水脂混合物中，再慢慢的将水去除。然后，为了确保受体保持静止不动，研究人员采用了不同的实验技巧，包括用一种微小的抗体在受体的活性态上“支撑”受体。
当研究人员得到晶体结构时，就能分析得到受体的哪一部分对于类药物的结合更重要。南加州的Vsevolod Katritch博士则用计算机模型来看看哪部分配体能进行化学修饰，使配体更紧密结合的KOR而不是其他受体。通过一系列化学修饰，他们合成了一种新的化合物，在实验室的测试显示，对KOR的选择性非常强。
现在研究者对要探索的方向有了更好的理解，以便创造一种选择性的药物来激活κ阿片受体。
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编译：Coke 审稿：西莫 编辑：张梦
