基于深度学习的单纳米粒子定向感知

来源：两江科技评论

创新研究

光学显微镜是研究细胞动态运输的主要表征方法，能够通过观测细胞内结构和物质的移动来理解运输的机理，对于开发以靶向运输为核心的疾病诊断及治疗有关键作用。近年的研究发现，在运输过程中，旋转运动相比于平移运动包含更多的机理信息。然而，运输靶向药物的载体以及参与运输的细胞结构（细胞膜表面受体以及小泡）大小通常在200纳米以下，受限于衍射极限的物理障碍，难以用光学显微镜观测其旋转。

佐治亚州立大学方宁教授基于微分干涉对比（DIC）显微镜的实现金纳米棒粒子的定向和旋转跟踪技术，可以用于获取复杂细胞环境中的信息[1]。在DIC显微镜下，各向异性的金属纳米颗粒会基于其结构和空间定向差异呈现不同明暗对比的图案。因此，根据这些图案可逆向推断出纳米颗粒的空间定向，从而实现旋转跟踪。Odom组之前也曾用DIC显微技术，通过追踪星状纳米颗粒的旋转频率分布，区分由受体（HER2）主导的靶向与非靶向运输机理(图1)。然而，细胞环境中纳米载体及其运输结构通常呈现复杂的三维旋转，导致还原空间定向十分困难。此外，现存的定向方法多依赖人为比较或传统图片分析方法，速度和可靠性都有缺陷。

图1：DIC显微镜观测靶向与非靶向纳米颗粒在细胞膜上旋转速度显著不同。[2]

近日，来自西北大学的研究人员通过在DIC显微系统中引入深度学习模型，建立了一个可用于三维追踪纳米颗粒旋转的方法(图2)。卷积神经网络模型用纳米颗粒在各个空间朝向所呈现的DIC图像构成的图片训练后，能够准确基于新输入的图像预测相应纳米颗粒的空间定向，并在多种成像环境（背景结构及噪音）表现出较强的抗干扰能力。此研究同时表明，纳米棒由于其二重轴对称的结构只能实现平面中0-180度的空间定向，而结构各向异性的纳米星能将此范围扩展到全部0-360度。

图2：深度学习结合DIC显微技术实现纳米颗粒智能空间定向。

最后，本项研究巧妙设计了一个呈现多光谱共振的纳米颗粒，以实现多维空间定向。此纳米星颗粒在724，785，815纳米的局域等离子共振分布在不同平面，相应的DIC成像也就包含了不同的旋转角度的信息（图3a）。使用此颗粒作为定向探针时，深度学习模型通过同时分析多个波段的DIC图片，能够同时确定平面内转角φ和平面外转角θ，实现精准的多维度空间定向（图3b）。

图3：多光谱共振金纳米颗粒的多维空间定向。(a) 纳米星不同波长下的等离子体共振呈现不同空间朝向。(b) 深度学习网络通过综合分析多波长下DIC图片实现平面外空间定向。

总结

卷积网络的深度学习方法结合独特纳米星探针设计实现的空间定向，实现实时追踪细胞物质运输中的旋转运动，有望成为研究亚细胞动力学以及设计靶向药物的关键工具。该方法走向广泛应用的主要阻碍在于，目前获取多光谱共振纳米星结构并收集其在各三维空间朝向的DIC图片数据集有较大难度，且需耗费大量时间。这些局限有望随着近年微纳加工与机电技术的迅速发展迎刃而解。

参考文献

[1] G. Wang, W. Sun, Y. Luo, N. Fang, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16417

[2] D. Bhowmik, K.S.B. Culver, T. Liu, T.W. Odom, ACS Nano 2019, 13, 13637