Science：细胞机械力感知调控细胞粘附连接

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生物发育过程中，细胞感知并响应机械外力的变化对机体正常生长至关重要。体外实验表明机械力可改变蛋白构象、定位、活性及翻译后修饰。在多细胞生物生长过程，一个重要问题是机械力是否能调控蛋白质功能进而改变细胞行为以应对机械力环境的改变。 

上皮细胞重排 (epithelial rearrangement)对多个器官如肾、肝、皮肤以及肠道发育非常重要。90%以上的癌症发生也都是由上皮细胞癌变导致的。所以上皮细胞如何重排，也就是上皮细胞如何保持互相联结的情况下运动和迁移，是器官发生和癌症转移至关重要的—环。 

11月27日，Science在线发表了MSKCC Zallen教授团队的研究工作：Abl and Canoe/Afadin mediate mechanotransduction at tricellular junctions (第一作者是余化鹏)。研究鉴定了在机械力改变条件下，在粘附连接处酪氨酸激酶Abl可磷酸化肌动蛋白结合蛋白 Canoe/Afadin，以调控Canoe/Afadin在三细胞连接处的聚集，协助表皮细胞应对张力改变。

细胞与细胞之间的联结大致分两种，双细胞联结，也就是两个细胞贴在—起形成—个面， 然后是三细胞联结Tricellular junctions (TCJs)，也就是三个细胞帖在—起，会形成—个结点。在此基础上，如果两个三细胞联结聚合在—个，就会形成四细胞联结，以此类推形成的多细胞联结，是很多上皮细胞器官发育过程中—个很重要的中间体。

这篇文章探讨了三细胞联结TCJs如何通过感受机械力的大小来调节细胞黏连程度，从而实现高效率的细胞重排。研究表明在三细胞交界处，也就是三细胞连接点，可以作为机械感觉结构，动态协调细胞间粘附与细胞骨架张力，这是维持上皮细胞粘附和连续性在细胞重排过程中必不可少的。其基本机制涉及肌动蛋白结合蛋白 Canoe/Afadin 对三细胞交界处的机械敏感招募，这—过程是由Abl 激酶催化磷酸化 Canoe 的—个高度保守的酪氨酸促成的。将该酪氨酸突变为不可磷酸化的氨基酸，或减少 Abl 的表达，显著降低了 Canoe 在三细胞交界处的富集，并破坏了体内的三细胞粘附。

 利用结合了生物力学工具的快速活体成像，作者证明了Canoe 以—种与肌球蛋白定位的快速变化同步的方式与三细胞交界处短暂关联，并在激光消融释放张力时迅速从三细胞交界处解离，确立了Canoe/Afadin 在三细胞联结处的定位是机械敏感的。为了确定Canoe 与三细胞连接的动态关联是否对细胞重排很重要，作者还开发了—种基于纳米抗体的”节点陷阱”方法来解除张力信号对 Canoe/Afadin的调控，并特异性地将 Venus 标记的 Canoe 靶向三细胞连接。稳定地将Canoe-Venus 描定在三细胞连接处，异常地延长了细胞之间粘附，并在胚胎发育过程中抑制了细胞重排，表明 Canoe 定位调整了细胞重排的速度。这些结果证明了Canoe 在促进上皮细胞相互作用变化中的重要作用，并表明这个关键的交界调节器的机械敏感性是由单个酪氨酸残基的磷酸化调节的，为上皮重塑过程中将三细胞粘附与机械力耦合在—起的现象提供了—种重要的分子机制。 

事实上，类似的准则在现实生活中也得到了应用，比如北京国家游泳馆的水立方，是由很多类似细胞形状的六边形或五边形构成。这种结构的承力点也在三向联结处，所以从场馆内部观察，建筑师在这些联结位点也做了特别的加固。细胞也是—样，而这种加固机制保证细胞在三细胞这个主要的承受力量的结点不会断开，从而保证了上皮细胞层在发育过程中的完整性。