Cell Res：王祥喜、李兰娟等开发新冠鸡尾疗法，更好的阻断病毒入侵

来源：病毒学界

近日，中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员、浙江大学第一附属医院李兰娟院士等人就新冠中和抗体组合的研究以“Rational Development of a Human Antibody Cocktail that DeploysMultiple Functions to Confer Pan-SARS-CoVs Protection”和“Structure-baseddevelopment of human antibody cocktails against SARS-CoV-2”为题目在Cell Research 杂志在线刊发两篇。

这两项研究成功筛选到针对SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 的具有高效中和能力的抗体鸡尾酒组合，并揭示了其组合抗体潜在的协同机制。本团队前期筛选到的一株对冠状病毒β家族有广谱中和作用的人源化单克隆抗体H014（Lv, Z. et al., Science, 2020）的基础上，应用合理的NAb筛选策略，发现了一种高效的新冠病毒特异性的中和抗体P17，该抗体可在动物模型中发挥有效的保护作用。

（Fig1. H014的候选组合NAb P17的表征）

功能数据表明，P17可阻碍SARS-CoV-2RBD与受体ACE2之间的相互作用并能阻断病毒的膜融合过程。进一步研究发现，H014以及P17的抗体组合能有效提高对SARS-CoV-2的中和能力且能有效中和SARS假病毒，同时低浓度H014抗体的加入即可提升P17抗体抑制膜融合的能力，而单独的H014抗体不能抑制膜融合过程。此外，在已建立的基于SARS-CoV-2的小鼠模型中，P17和H014的鸡尾酒组合可将单一抗体的保护效力提高3至10倍。

（Fig2.P17的预防和治疗功效）

以上研究揭示了该抗体鸡尾酒协同中和SARS-CoV-2的分子基础，并为进一步开发新冠多抗体鸡尾酒治疗提供了理论依据。

研究团队还筛选了获得针对NTD的中和性抗体FC05，并将FC05与3种RBD中和性抗体H014、P17、HB27进行组合，通过低温冷冻电镜成像单颗粒三维重构技术解析了SARS-CoV-2 S三聚体与三种鸡尾酒抗体组合高分辨率三维结构，从结构生物学的角度对组合抗体的协同作用进行了合理解释。同时，基于两两抗体的结合模式，该研究也提出了双价抗体的设计，该种双价抗体可以进一步阻止新冠病毒S蛋白在结合ACE2产生的构象变化，从而更好地阻断病毒入侵。

（Fig3.：抗体混合物中协同作用的结构基础）

该研究最后总结了两种抗体联合做抗体鸡尾酒疗法的优势，并对当前结构解析的中和抗体表位进行了分析，筛选出表位非竞争的三种抗体乃至四种抗体同时联用做抗体鸡尾酒疗法的可能组合，为基于结构信息设计抗体鸡尾酒疗法，增强抗体协同作用提供了更多理论基础。