歼灭肿瘤的鸡尾酒疗法

内容来源：中国科技论文在线

当一些癌症药物和免疫疗法配对时，可能会更好地发挥作用。图片来源：Margaret Oechsli

这并不只是将药物碾碎放在一起。这个领域正在迅猛发展。

在癌症研究中，没有哪项成功比大量减少儿童白血病导致的死亡人数更能引发人们的崇敬。从上世纪60年代到本世纪，研究人员使从急性淋巴细胞白血病中幸存下来的儿童占比从约10%提高到90%左右。

不过，有时会被忽视的一点是，对抗这种最常见儿童癌症所取得的显著进步并非通过新药物或新技术的发明，而是通过手头上可用工具的重新评估实现的：对来自不同药物的相对获益进行坚持不懈的分析，并就如何最好地以联合疗法的形式共同应用它们谨慎地制定策略。

“这并不只是将药物碾碎放在一起。”美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心医疗肿瘤学家Jedd Wolchok表示，“它事关理解其中的机制并且弄清楚应当何时给予何种药物。”

这一经验在如今的癌症研究中有着特别的意义。一种新型免疫疗法——使身体免疫系统对抗癌变细胞——正再次引发关于联合疗法的希望。被称为检查点抑制剂的药物被独自应用时，便已在医学界产生极大的兴奋。如今，已有大量试验将这些增强免疫力的药物相互混合起来，或者将其同放射、化学疗法、对抗癌症的病毒以及细胞疗法混在一起。“这个领域正在迅猛发展。”在斯坦福大学领导儿科癌症免疫疗法项目的Crystal Mackall表示。

进军免疫疗法领域

1996年，如今在得克萨斯大学安德森癌症中心工作的免疫学家James Allison证实，断开一种被称为CTLA-4的检查点蛋白能帮助小鼠对抗肿瘤。此项发现表明，有一种办法能重新调动T细胞（免疫系统对抗癌症的首选武器）的活性并且打败癌症。

2011年，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了首个检查点抑制剂—— 一种名为易普利姆玛、可抑制CTLA-4的药物，以治疗晚期黑色素瘤。由此带来的改善并不大：约20%的病人因易普利姆玛受益，生存增益平均不到4个月。不过，一小部分药物服用者在开始治疗的10年后仍然健在。这同大部分新的抗癌药物形成鲜明对比，因为后者通常在短期内令更多患者受益，但不会产生持久的反应。

易普利姆玛在进入临床试验的一大批检查点抑制剂中处于领先地位。该药物的研发者纽约百时美施贵宝公司随后获得对另一种药物——纳武单抗的批准。该药物可抑制PD-1蛋白。诸多其他公司也纷纷进军免疫疗法领域，正如来自加州大学洛杉矶分校的Edward Garon等学术界人士所做的那样。“我们的研究组非常高兴转向这一领域。”在2012年开始关注检查点抑制剂的Garon表示，“很明显，这将产生巨大的影响。”

不过，即便是检查点抑制剂家族在快速扩展，这些药物也遇到了令人沮丧的相同障碍：仅有少数病人经历了持久的病情缓解。诸如前列腺或胰腺的一些癌症，即便对药物有所反应，效果也很差。

进一步的研究提出了可能的解释：很多对这些药物反应不佳的人也开始了治疗。用专业术语来说，就是他们体内的肿瘤没有发炎。研究人员推断，如果他们能首先激起T细胞的这种反应，并且将细胞召集到肿瘤边缘，便有可能利用检查点抑制剂获得更好的结果。

意识到这一点后，竞相测试药物组合的热潮开始到来。放射和一些化学疗法能杀死足够的肿瘤细胞，从而释放随后可能被免疫系统识别为外来细胞并对其发起攻击的蛋白。含有这些蛋白的疫苗，能产生类似的效果。“在某种程度上，人们可以提出这样的论断，即几乎任何药物都能同免疫疗法很好地结合在一起。”Garon说，“但很明显，我们知道并非所有都能成功。”

组合药物接受测试

接受测试的首批组合药物之一由两种免疫疗法——易普利姆玛和纳武单抗组成。尽管两种药物的目标相同，即令T细胞静默，但它们发挥作用的方式并不相同：CTLA-4防止T细胞的激活；PD-1的作用则是一旦这些细胞浸润到肿瘤及其环境中，便阻拦它们。用阻拦两种蛋白的化合物治疗小鼠，也会产生发炎更严重的肿瘤。“人们有理由认为，如果你能同时阻拦两者，T细胞将更容易杀死肿瘤。”纪念斯隆·凯特琳癌症医院肿瘤学家Michael Postow表示。

易普利姆玛和纳武单抗能共同将晚期黑色素瘤患者的反应率从仅使用易普利姆玛的19%提高到58%。Postow表示，虽然和单独利用任何一种药物相比，该组合药物产生了更加危险的副作用，但内科医生正在学习如何治疗免疫疗法带来的反应。

通常，在被单独服用时，易普利姆玛并不能帮助肺癌患者，但如今研究人员正利用纳武单抗进行测试。Garon介绍说，正常情况下，他们并不用费心研究一种涉及到单独服用并没有效果的药物的组合。

他同时表示，新的方法正在免疫学领域打下根基，但一些研究人员担心，这项努力会被浪费。科学家还在将其他检查点蛋白如TIM-3 和LAG-3的抑制剂同阻拦PD-1的检查点抑制剂结合进行测试。

研究人员长期追寻但被临床试验中的反复失败所累的癌症疫苗或许也将迎来复兴。目前，已出现了20多种利用检查点抑制剂的癌症疫苗试验。

一些颇有前途的药物组合已被意外获得的临床观测结果发现。约翰斯·霍普金斯大学的研究人员开展了可改变染色体上化学标签的表观遗传药物试验。他们将未对药物产生反应的少数肺癌患者转到一项纳武单抗的临床试验中。其中5人产生了反应，这比预期的比例高很多。此项发现成为一项于2013年启动、目前正在进行中的临床试验的“种子”。这项试验旨在研究表观遗传药物和免疫疗法的组合。目前，临床前的工作已提供了表观遗传药物能影响免疫反应的证据。

 或能带来真正的进步

 Wolchok表示，这些偶然获得的观察结果或能带来真正的进步。“我们赶上了一波热潮。”不过，从这些组合中汲取最多的经验将需要更加精心设计的临床前研究，以支撑人类研究。正如对组合化学疗法的关注推动了儿科白血病治疗的进步，现有的狂热将需要精心的谋划，以研究疗法的正确配对和时间设置。

 另一类被称为靶向治疗的药物，也从免疫疗法中受到极大的推动。这些靶向带有特定突变蛋白的药物被拥有这些突变的患者服用时产生了很高的反应率，但肿瘤经常发展出对这些药物的抵抗力并且卷土重来。研究人员推断，将靶向治疗和检查点抑制剂配对，能同时产生高的反应率和持久的病情缓解。 

最早出现的针对黑色素瘤的靶向疗法之一是一种针对能驱动肿瘤生长的BRAF蛋白中特定突变的抑制剂。不过，当实验参与者表现出可能的肝脏损伤迹象时，将这种药物同易普利姆玛相结合的早期尝试被放弃。没有人受伤，但对于一些人来说，这是一个关于药物组合会产生不期而至的副作用的重要提醒。“对于我们来说，这是一个很好的教训。”Wolchok表示，“它并不像我们想象的那么简单。” 

安德森癌症中心癌症研究人员Jennifer Wargo认为，在临床试验期间仔细关注样本采集，将帮助科学家及早地捕捉到毒性问题。“我们仅研究临床终点，这是错误的。”Wargo说，“对于如何运行这些试验，我们需要变得更加聪明。” 

在最新一次试验中，Wolchok想将免疫疗法同一种靶向细胞通路的药物结合起来。一些癌症细胞利用该通路维持着快速分裂。该通路受到MEK蛋白的调控，而拥有这种通路中突变的恶性肿瘤，治疗起来将极其困难。

不过，该通路对T细胞的发育也至关重要，因此Wolchok正致力于判定治疗的恰当时机。一种方法是利用MEK抑制剂将小鼠体内的肿瘤静默，并且释放抗原。随后，他将在加入免疫疗法前等待T细胞反应的复原。“你想要确保在关掉这一信号通路的同时，不会将免疫系统激活。” 

Garon以乐观的态度观察着此类试验，但他同时意识到，关于这些药物组合将表现得多好可能存在限制。他从一种来自早些年的药物中看到了警世故事。该药物主要对拥有EGFR蛋白中突变的人群起作用。研究人员花费10年时间，试图寻找能将未出现反应的病人转变成应答者的药物。“现在很清楚的是，可能并没有此类抗原。”Garon说，“我希望我们将不会重复同一种应答，但我们不得不非常谨慎地观察获得的数据。”