小分子复合胶原凝胶支架可诱导脊髓损伤后的神经发生和损伤修复

来源：中科院再生医学

脊髓组织损伤将会导致机体永久性的神经功能障碍和运动功能缺陷，这是最具挑战性的临床问题之一。在哺乳动物的脊髓组织中，内源性神经干细胞在未损伤条件下通常保持静息状态，但损伤刺激后，神经干细胞可以快速被激活增殖。然而，大多数激活的神经干细胞，在病变部位通常表现星形胶质细胞特性，以形成神经胶质瘢痕。在这过程中，激活的内源神经干细胞并不能向神经元的命运进行转变。

尽管在体外培养条件下，小分子化合物能够通过分化或者转分化诱导神经命运的发生，但其能否促进中枢神经系统损伤部位神经元的原位再生，尤其是神经元大量缺失的脊髓损伤性疾病，仍然是未知的。

近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武研究员的团队探索了小分子化合物能否诱导脊髓损伤后激活的神经干细胞向神经元的命运进行转化。

研究团队筛选出了一组小分子化合物(LDN193189、SB431542、CHIR99021和P7C3-A20, 缩写为LSCP)，证实其能够有效地抑制体外培养的脊髓神经干细胞向星形胶质细胞分化，并促进了其向神经元的命运进行分化。

为了探索筛选的小分子组合能否在脊髓损伤后诱导原位的脊髓神经干细胞向神经元分化，研究团队把特异性靶向内源性神经干细胞的Nestin-CreERT2小鼠与Rosa26-tdTomato 报告基因小鼠合笼繁育，以进行谱系示踪。在经过连续 5天他莫昔芬的注射，以及连续7天的清除后，研究人员检测了Nestin-CreERT2-Tdtomato小鼠中脊髓神经干细胞的分布，结果发现Nestin阳性的神经干细胞主要分布在脊髓实质组织和中央管中。

为了使小分子可以长时间驻留在损伤部位，研究人员将 LSCP与可注射的胶原蛋白支架一起注入小鼠脊髓T8 部位的2 mm全横断损伤处。随后，在损伤 14 天后对小鼠进行灌注取材，并观察每只小鼠损伤部位的纵切面。研究发现，与对照组相比，使用LSCP和胶原蛋白支架联合治疗的小鼠，体内损伤激活的神经干细胞可以在14天内更多地在损伤部位聚集。此外，体内损伤环境下具有星形胶质细胞特性的神经干细胞在这些小分子化合物与可注射胶原蛋白支架的联合下，可以向神经元的命运进行转变。 

该研究成果近日发表于Biomaterials杂志。该研究结果表明，新发现的小分子化合物组合可以抑制损伤部位内源神经干细胞向胶质细胞分化，并进一步诱导其向神经元的命运进行转变，这为脊髓损伤以及其他神经系统疾病的治疗带来了一定的希望。