《德国应化》背封面：光引发可控自由基聚合制备具有生物活性的梳型聚多肽

来源：高分子科学前沿

自然界中的生物大分子诸如蛋白质与核酸的一级结构往往呈线性。近年来，科学家成功设计出拓扑结构更为复杂的人工“生物大分子”，诸如球型核酸，梳型聚多肽等。这些化学成分与单体单元接近天然生物大分子的纳米材料在人类疾病的诊断治疗中具备极大的潜力。其中，聚多肽材料不仅序列千变万化，生物兼容性良好，并且氨基酸单体价格相对便宜，相比于其他生物分子具备可量产化的优势。高密度梳型聚多肽的合成往往依赖于“graft through”的策略，利用可控聚合方法将多肽单体做成梳型大分子。这些序列相同的多肽分子紧密排列在聚合物的侧链，形成的空间位阻可以减少多肽与人体内蛋白酶或肽酶的接触机会，从而提高多肽分子在体内的“生命周期”以及治疗效果。此外，梳状聚多肽上的大量肽链可以产生“多元效应”（Multivalent effect），与细胞膜或细胞器表面的受体发生更强的键合，达到更高的生物活性。

开环移位聚合“ROMP” 往往被用于制备具有生物活性的梳型聚多肽。美国加州理工学院的Robert Grubbs教授以及美国西北大学的Nathan Gianneschi教授利用ROMP在该方向做了很多开创性工作 (Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1275– 1279; Gianneschi et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 15422– 15437; Chem. Sci. 2016, 7, 989– 994; ACS Nano 2017, 11, 9877– 9888) 。这类方法虽然高效, 对官能团耐受性好，但是重金属钌催化剂的使用以及在材料中的金属残存限制了梳型聚多肽的进一步生物应用。

最近，Nathan Gianneschi教授团队另辟蹊径，利用光引发可控自由基聚合成功制备出梳型聚多肽（图一）。该方法反应条件十分温和，能够在室温以及水环境中，利用450 nm可见光以及无毒的有机非金属催化剂（Eosin Y）引发聚合反应。在这篇论文中, 两种不同序列的功能多肽单体被成功聚合成带有生物活性的大分子。

图一：德国应用化学封面（左）；光引发可控自由基聚合制备梳型聚多肽（右）。

为了解析梳状聚多肽结构性能关系，本文作者进一步研究了多肽支化密度（graft density）对细胞穿透性质，以及对癌细胞毒性的影响。根据流式细胞图以及共聚焦显微镜的结果，基于KLA多肽序列的梳状聚多肽拥有明显强于单个多肽分子的细胞穿透能力。并且随着支化密度的增长，聚多肽的细胞穿透能力逐渐提高（图二与图三）。最后，作者发现梳型聚多肽对癌细胞的杀伤力远高于多肽单体。并且随着支化密度提高，聚合物材料的细胞毒性也逐渐增大 （图四）。这些结构清楚表明梳型聚多肽的生物活性可以通过改变支化密度来精准调控。

图二：基于KLA多肽的刷型聚合物的流式图。支化密度高的聚多肽显示出更强的进入细胞能力。

图三：海拉细胞经过KLA多肽以及其对应的梳型聚多肽处理后的共聚焦显微镜图

图四：KLA多肽以及对应的梳型聚多肽对海拉细胞的毒性。

该成果近期发表在德国应用化学杂志，并被遴选为封面文章（Back Cover）。美国西北大学化学系博士后研究员孙浩博士为本文的第一作者。西北大学化学系教授Nathan Gianneschi为本文通讯作者。

参考文献：

Sun et al., “Bioactive Peptide Brush Polymers via Photoinduced Reversible-Deactivation Radical Polymerization”, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201908634.