可降解的自由基开环聚合物：最近进展，未来方向以及现存挑战

来源：ACS美国化学会

英文原题：100th Anniversary of Macromolecular Science Viewpoint: Degradable Polymers from Radical Ring-Opening Polymerization: Latest Advances, New Directions, and Ongoing Challenges 

通讯作者：Julien Nicolas, Université Paris-Saclay, Châtenay-Malabry, France

作者：Théo Pesenti and Julien Nicolas

自由基开环聚合(radical ring-opening polymerization, rROP)是一种能将可降解基团(例如：酯基，硫酯基)插入乙烯基聚合物骨架的有效聚合方式。由于主链中包含有酯基、硫酯基等基团，聚合物易被降解，这类可降解的高分子材料在生物医疗领域和环境保护领域引起了广泛地关注。相比于其他聚合方式，自由基开环聚合有着非常显著的优势：1. 共聚单体的选择性更多，增加了聚合物材料的多样性；2. 能够实现可逆失活自由基聚合(reversible deactivation radical polymerization，RDRP)，进而合成具有可控性强，性能优异的可降解聚合物；3. 无金属催化剂的参与使其有巨大的生物医疗应用前景。法国巴黎萨克雷大学的Julien Nicolas教授在“100th Anniversary of Macromolecular Science Viewpoint: Degradable Polymers from Radical Ring-Opening Polymerization: Latest Advances, New Directions, and Ongoing Challenges”中简述了近五年来通过自由基开环聚合而来的可降解高分子材料的发展方向以及目前仍存在的瓶颈和挑战。该文章主要从三类单体出发进行了简述：环状烯酮缩醛，硫羰内酯，大环单体。

对于环状烯酮缩醛(cyclic ketene acetals， CKA)，主要有三个发展方向：单体合成的优化、环烯酮的均聚以及与其他烯烃的共聚。由于CKA单体特殊的化学结构，该单体的化学合成条件较为严苛，极大地限制了单体的拓展。常见的CKA单体有(图一)：2-methylene-1,3-dioxepane (MDO)、5,6-benzo-2-methylene-1,3-dioxepane (BMDO)、2-methylene-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL)。CKA单体的合成主要经过卤代缩醛与二醇的转缩反应以及消除反应，而消除反应的反应条件剧烈，在高温下长时间反应，并且后处理较为麻烦。研究者在优化合成路线上做了很多努力，例如：优化MPDL合成时，选择最优的卤代缩醛，并在在卤代缩醛的存在下，以干燥THF作为溶剂和相转移剂，以此在低温下快速发生消除反应；使用CoCl2  /氯化三甲基硅烷基催化体系，提高转缩反应的反应效率；卤缩醛路线上协同碳酸酯路线的使用，经由三光气获得4,7-dimethyl-5,6-benzo-2-methylene-1,3-dioxepane (DMMD) 或者经由乙基氯甲酸酯获得6-isopropyl-4,8-dimethyl-2-methylene-1,3,6-dioxazocane (i-DMMAC)和6-isopropyl-2-methylene-1,3,6-dioxazocane (i-MAC)。然而，这些方法也不能从根本上突破CKA单体本身的限制：环烯酮单体的疏水性以及低多样性。因此，未来的研究应注重发展新的CKA单体，以扩展其在可降解水溶性生物医学材料方向的应用。

图1：(a) CKAs单体生成可降解聚酯的聚合机理(b)典型的三种CKAs单体结构及名称。

CKA单体的自由基均聚会产生两种产物，一种是开环成功后形成的可以降解的聚酯，一种是因未开环成功而形成的不能降解的聚缩酮。因此研究者尝试将反应控制在尽可能多地产生聚酯上，形成聚酯机理是：链引发后生成外亚甲基自由基，开环聚合后主链中形成酯基(图一)。近几年的研究发现，在溶液状态反应且升高温度可以有效的促进反应朝着聚酯方向进行。除此之外，CKAs的化学结构，例如环大小、位阻、环上取代基等，也对反应进行的途径有影响。因此研究者尝试结合密度泛函理论(density functional theory，DFT)计算和动力学建模来理解CKA单体的结构与反应效果之间的关系。遗憾地是，该方法虽然可以在优化CKA单体结构上提供参考，但是大部分的CKA聚合物依然面临着聚合度低等问题。即便是通过RDRP聚合，也很难实现快速有效地完成CKA均聚以及CKA类单体之间的共聚。

尽管近些年来CKA单体的均聚以及不同CKA单体之间的共聚方向进展缓慢，但CKA与乙烯基类单体的共聚有着较大的突破。一方面，乙烯基类单体的均聚物本身难降解，用这类聚合物作为载体载药会导致聚合物残片在体内富集，损害正常机能，而通过共聚在乙烯基类聚合物骨架中插入酯基，可使该载体的降解能力能大大增强，解决毒性富集的问题；另一方面，不论是自由基聚合(free-radical polymerization，FRP)还是可逆失活自由基聚合(reversible deactivation radical polymerization，RDRP)，CKAs与乙烯基类单体的共聚效率都依赖于这两种单体对的本身的特性。因此，作者用来较大的篇幅分别介绍了CKAs与各类乙烯基类单体(甲基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯、马来酰亚胺和乙烯醚)共聚反应的最近进展。

(1) 甲基丙烯酸酯类(methyl methacrylate，MMA)。因为拥有不同官能团侧基的MMA反应在较温和的条件下也能高效的反应 ，所以MMA与CKA的共聚是最广泛的。这类聚合材料有着非常诱人的应用前景，并且迄今为止已经有很多科研工作者投身于这类共聚物的应用研究中。例如：BMDO-氟化甲基丙烯酸酯-OEGMA(oligo(ethylene glycol) methacrylate)三元共聚物，其优异的可降解性使其可应用于医疗领域中；MMA-MDO-N-methacryloyloxy methyl benzoisothiazolinone (V-BIT)的三元 共聚物有着很好的粘性特征 、降解释放生物酸以及抗菌生物腐蚀的特性，可被用于海事相关的涂层，此外如果与甲硅烷基甲基丙烯酸酯嵌段共聚，则可根据人工海水来调节主链的降解，如果适当交联还可以提高涂层能力和整体的抗生物腐蚀性；CKA-MMA-蛋白质共聚或者共聚物侧链糖链修饰可增加蛋白的活性；MDO-甲基丙烯酸正丁酯-MPC(2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine) 三元共聚材料作为心血管药物洗脱支架涂层有着很好血液透过性、防附着性以及生物降解性，若MDO-MPC与乙酰半胱氨酸共聚，则可用于骨填充材料；可降解纳米粒子载药、基因转染、生物响应等方面的应用也有较大的进展。虽然氮氧自由基调控聚合(nitroxide-mediated polymerization，NMP)对于CKAs均聚优化效果有限，但是在有共聚单体的控制下，SG1氮氧自由基(N-tert-Butyl-N-[1-diethylphosphono-(2,2-dimethylpropyl)]nitroxide)在CKA-MAA的共聚中被广泛使用。尤其是对于MPDL-OEGMA，SG1调控的共聚反应，能够有效地提高聚合度并且降低分散度。相比于CKAs均聚物，CKA-MMA的共聚物可以在温和的条件下水解，不需要在高碱性和高温下。因此近几年，这类聚合物在纳米载药方面的研究也从未停止。

(2) 醋酸乙烯酯(vinyl acetate，VAc)。近几年对于CKA-VAc的主要研究方向是对VAc衍生物的拓展应用，比如， VClAc(vinyl chloroacetate)-MDO共聚物有着较高的抑制冰晶再生长的作用；对于VBr(vinyl bromobutanoate)-MDO共聚物，其侧链的Br可供后修饰，通过后修饰可以控制共聚物的热敏度，这类共聚物可替代PNIPAAm(poly(N-isopropylacrylamide))和POEGMA。但是VAc类单体相较于MMA合成更困难，因此如何的简单高效地获得VAc单体衍生物是未来仍需研究的方向之一。

(3) 马来酰亚胺(Maleimides，MI)。MI的竞聚率为0, 因此CKA-MI共聚较为特殊，是交替共聚。对于DMO-PhMI(N-phenyl maleimide)，尽管得到的共聚产物高聚合度且高透明度，但最多只有50%的DMO能完成开环，这也意味着可水解的酯键大大减少。而近几年发展的可逆加成-断裂链转移(reversible addition-fragmentation chain transfer，RAFT)用于聚合MPDL-NEtMI(N-ethyl maleimide)以及BMDO-NEtMI可以将开环率分别增加到70%和近100。除此之外， N-取代基由单一的乙基扩展到苯基、苄基、乙二醇等基团， MI类共聚物的多样性增加。这类交替共聚物可降解，并且其侧基的可官能化，聚合物的玻璃化转变温度(glass transition temperature，Tg)可从-17调节到147 ℃。这类共聚物具有两亲性，可以自组装为可降解的纳米粒子结构。

(4) 乙烯醚(Vinyl Ethers，VE)。当聚合物中CKA组分含量多时，CKA-VE可以作为CKA-VAc的多样性的补充。VE自由基与同类单体和CKAs的反应活性不同，可以通过FRP共聚得到可调控的MDO-VE的可降解聚合物，当共聚物中CKA组分达到0.95时，则可获得与聚己内酯(polycaprolactone，PCL)性质类似的乙烯基醚类共聚物(类聚酯)。相比于聚酯，类聚酯的合成更加简单，因此这种CKA-VE类聚酯可以替代聚酯的应用。这种类聚酯可以通过点击化学侧基接入荧光基团，或者接枝PEG以形成具有一定生物相容性的纳米微粒。同时，这类聚合物在生理环境中就能水解，并且在脂肪酶的催化会快速降解，因此其应用前景被人们关注，例如，可降解的抗菌膜、生物高弹性材料。

而对于聚合物材料中常见单体例如苯乙烯、丙烯酸酯、己内酰胺、乙烯等，CKA与这些单体共聚都有比较明显的缺陷，例如与苯乙烯类单体共聚合成效率低，与丙烯酸酯共聚开环效率低，与己内酰胺共聚产物CKA组分含量低，与乙烯共聚产物单一。但是相关的改进研究也在进行，比如：对于丙烯酸酯，MDO-炔丙基共聚通过半连续的方式增加开环率；PCL-b-P(fructose acrylate-co-BMDO)嵌段共聚物能自组装为胶粒前后都有较好的生物相容性，自组装后是二维片状血小板结构。

近几年新型的测试手段和聚合方式也被引入CKA相关的聚合反应中，用以得到目标微观或凝聚态结构。对于乙烯基类单体插入较快的CKA共聚反应，随着共聚反应的发生聚合物组分会发生变化，使聚合物链中酯基分布不均，从而影响共聚物的降解。因此精确判断反应过程中各类单体对反应竞争率是非常重要的，目前非线性最小二乘法(nonlinear least-squares method，NLLS)是最精确的测试方式。对于不同材料用途，也采用了不同的聚合方式，例如：化学气相沉积(chemical vapor deposition，CVD)方式成膜、自由基开环共聚诱导自组装(polymerization-induced self-assembly，rROPISA)形成纳米结构。

硫羰内酯是指包含有硫代羰基结构的内酯环单体，经过开环聚合后能得到可降解的含硫酯的聚合物，这类聚合反应又称作硫羰加成聚合反应(thiocarbonyl addition−ring-opening，TARO)(图二)。不同于CKAs的开环聚合，硫羰内酯的开环聚合没有副产物，聚合物骨架中不存在有未开环的情况。并且硫羰内酯开环的聚合物内含硫酯，所以降解的方式有多种：氨解，甲醇解，水解，硫酯交换等。但是相较于CKAs，能发生rROP聚合的硫羰内酯单体仅有DOT(dibenzo[c,e]oxepane-5-thione)，该单体储存环境没有CKAs严苛，但也需要经过二苯酸酐的还原和内酯的硫代两步反应得到。DOT不论是通过FRP还是RAFT均聚，即便在较为剧烈的反应条件下都不能快速高效的完成。然而，DOT与乙烯基单体的共聚得到了较为广泛的研究。DOT环上的芳香环稳定了自由基，尽管有较大的位阻和环张力但仍能快速与丙烯酸酯类单体共聚，并且可以得到较高聚合度和低分散度的共聚产物，这类共聚物可经过氨解、醇解或者硫酯交换反应而被降解。DOT与马来酸酐、反丁烯二腈、反丁烯二酸二乙酯等单体的共聚效率极低甚至不能发生共聚反应，但是与N-功能性马来酰亚胺的共聚接近于交替共聚，能够合成较为理想的交替共聚产物。DOT与其他单体(丙烯腈、 丙烯酰胺等)的共聚也有报导，其中DOT/丙烯酰胺共聚物具有温度响应性。

图2：DOT开环聚合机理。

自由基开环聚合的单体一般为5或8元环(n = 5/8)，环越大受环张力的影响就越小。最后，作者主要介绍了近几年发展的更大环的开环聚合(n >10)，大环单体主要有两类：环烯丙基硫醚类以及环烯丙烯基砜类。

对于环烯丙基硫醚单体的开环聚合的机理是：烯烃自由基加成然后自由基转移到硫上形成硫自由基用以链增长(图三)。当其有类丙烯酸盐结构时，开环过程中产生酯基。最具有代表性的大环烯丙基硫醚是MDTD(图三M2)，合成MDTD的步骤是：首先α-溴乙基丙烯酸被6-巯基-1-己醇亲核取代生成羟基酸，然后在Mukaiyama试剂作用下，稀溶液中完成环化反应。大部分大环烯丙基硫醚的合成都可以遵循这个步骤。尽管这类单体比CKA单体的合成步骤还要复杂，但是这类单体种类众多，侧基官能团多变，所以具有很大应用优势。

环烯丙基硫醚单体与乙烯基单体的共聚时，聚合度可调节，而且分子量可以做到很大，但是共聚物中环烯丙基硫醚组分很少。此外，环状单体与乙烯基单体的消耗速率一般相同，可以减少环单体的损耗。并且共聚产物主链中可以有多类环状单体，因此降解的方式有很多，例如：酸解、碱解、还原和酶解。可以通过正交降解聚合物不同区域，设计逐级降解。最近研究主要方向在于发展更为精巧的大环烯丙基硫醚/乙烯基单体共聚材料以及生物相关的应用。例如：MDTD-HPMA(2-hydroxyethyl methacrylate)共聚物，可以在pH和还原剂的共同作用下从蠕虫状纳米状转变为球形。但是MDTD在共聚物中组分比较少，所以材料的生物毒性比较大。乙烯基单体的RDRP聚合通常在稀溶液中进行，并且单体的残留问题比较严重，会对材料的生物应用又很大的限制。为了解决这一问题，有研究者提出结合一锅法RAFT共聚MDTD/DMAEMA(2-(dimethylamino) ethyl methacrylate)/TEGDA(tri(ethylene glycol) diacrylate)，使共聚反应可在较高浓度条件下发生。虽然共聚物中MDTD的组分含量依然很低，但是只要有谷胱甘肽或肼的存在，共聚物就能完全降解，因此这类共聚物有用于基因转染的潜力。设计的POEGMA-b-P(DPAEMA-co-PTXMA-co-MDTD)嵌段聚合物用作聚合物前药纳米载体，可以在酸性和TCEP还原条件下解组装和降解从而释放共聚片段。癌症细胞的微环境在较低pH和浓度更高还原成分，所以该嵌段共聚物在癌症治疗中有着应用前景。尽管如此，大环烯丙基硫醚-乙烯基单体共聚物中环烯丙基硫醚成分少的问题仍需解决，否则聚合物分散度过大，影响实际应用。

图3：(a)环烯丙基硫醚类开环聚合机理(b)典型的烯丙基硫醚单体结构。

近期由牛嘉等发展的自由基开环串联聚合反应(RCT-ROP)很好地规避了大环硫羰醚合成的缺陷。这类聚合反应中使用12-/16-元环、含有烯丙基砜结构的单体，通过自由基串联反应形成磺酰自由基中间体，随后释放SO2，产生稳定的二级烯丙基自由基，再发生FRP或RDRP聚合(图四)。单体M6-M9经过RAFT聚合可以合成分子量大分散度小的均聚物，成功地克服了其他单体不能均聚的缺陷。这些单体还可以与丙烯酸甲酯共聚生成分散共聚物以及嵌段共聚物，所得共聚产物在甲醇钠的作用下可以加速降解。而后同一研究组又对串联聚合进行了拓展，发展了自由基关环/开环串联聚合反应(radical ring-closing/ring-opening cascade polymerization，rRCROCP)。没有烯丙基砜结构的硫醚类大环单体M10经过关环串联聚合可控性很差，而氧化后得到的 1,6-二烯并烯丙基砜型大环(M11-M13)经过RAFT聚合快速释放SO2可得到热稳定性好、玻璃化转变温度多样嵌段共聚物。这类聚合物因为酯基和骨架中吡咯烷酮的存在，在甲醇钠存在下容易发生降解，在可降解绿色材料中有很大的应用前景。

图4：(a)烯丙基砜类大环结构开环聚合机理(b)烯丙基砜类大环结构。

近五年里，在研究者们的共同努力下，rROP在单体合成、聚合反应优化、聚合物材料应用拓展等各个方面取得了巨大的进展。本文主要简述了与三种环类单体相关聚合物在这些方面所面临的挑战和应用前景。CKA作为最具有代表性的rROP聚合的单体，作为聚合物原料具有局限性，例如：繁杂的单体合成、结构低多样性、难均聚以及与某些单体的低共聚活性等，虽然有突破，但是并不能完全解决。尽管如此，CKA与乙烯基类单体的共聚物，在药物递送、生物医药材料等方面的应用依然有很大的前景。对于唯一能发生rROP的硫羰内酯DOT，与丙烯酸酯的共聚物可以甲醇解、氨解和硫酯交换降解，降解方式多样并且可以实现分级降解。最后作者介绍了大环烯丙基硫醚和大环烯丙基砜的开环聚合，大环类的可控均聚弥补了CKA和DOT均聚困难的限制，并且聚合物主链中可以插入多种不稳定基团，有助于聚合物的降解。总的来说，rROP聚合在生物降解和生物相容性材料方面都有着强大的生命力，并且在未来的几十年里，仍会有众多研究者们投身于该领域并不断探索。

本文由Boston College (波士顿学院)牛嘉课题组(Jia Niu research group)博士研究生刘学怡供稿