《自然》：揭示过度的成纤维细胞激活通过ADAMTS4损害肺部功能

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院和中国广州医科大学第一附属医院等研究机构的研究人员鉴定出成纤维细胞在流感病毒和其他呼吸道病原体感染后的肺部炎症免疫反应中起着重要作用。他们正在开展进一步的研究，以将这些发现转化为治疗方法，从而保护肺部功能，提高患者的生存率。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Exuberant fibroblast activity compromises lung function via ADAMTS4”。图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2877-5。成纤维细胞是确保肺部正常发挥功能所需的细胞，它们有助于协调免疫反应。这些研究人员发现病毒感染可以诱导一些肺部成纤维细胞增加细胞因子和酶ADAMTS-4的产生。细胞因子会驱动炎症产生，而ADAMTS-4会降解一种关键的肺部蛋白。这些变化促进了炎症和广泛的组织重组，然而，这会牺牲肺部功能。当这些研究人员剔除ADAMTS-4后，感染流感病毒的小鼠的生存率得到改善。在因季节性流感和禽流感住院的儿童和成年人中，下呼吸道中的ADAMTS-4水平也与呼吸道症状严重程度有关。ADAMTS-4水平较高的患者症状更严重，更有可能需要机械呼吸支持，并且死亡风险更大。论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的Paul Thomas博士说，“死于流感的人往往已经控制了这种病毒，但却遭受了广泛的肺部损伤。这种损伤是由浸润到肺部中的免疫细胞对感染的反应引起的，但其中的机制尚不清楚。通过关注免疫反应和肺部功能之间的相互作用，我们不仅发现了一种机制，而且还发现了一种有希望的治疗方法，而目前还不存在这方面的疗法。”成纤维细胞和免疫平衡成功的免疫反应需要一种微妙的平衡。这种免疫反应必须消除病毒或其他病原体，而不会因引发失控的炎症而造成附带损害。Thomas和他的同事们使用了多种方法来证明成纤维细胞在流感病毒感染期间起着重要作用。他们发现，呼吸道病毒感染可以通过激活称为损伤反应性成纤维细胞（damage-responsive fibroblast）的肺部成纤维细胞来引发致命的炎症反应。这些成纤维细胞会释放触发炎症的细胞因子和ADAMTS-4，而ADAMTS-4会降解结构性肺蛋白versican。论文第一作者、Thomas实验室博士后研究员David Boyd博士说，“这项研究发现ADAMTS-4是感染流感病毒的小鼠肺部中versican降解的主要调节因子。versican的降解对肺部功能有重大影响。”成纤维细胞作为结缔组织和支持组织的组成部分最为人熟知，但是在这项新的研究中，它们在炎症反应中扮演着重要的角色。这些研究人员利用单细胞和空间转录组学等技术，揭示了这些细胞在平衡炎症和肺功能方面的关键作用。论文共同作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的Jeremy Chase Crawford博士说，“这些下一代技术使我们能够精细地将基因表达模式对应到单个细胞和肺部的特定位置。空间转录组学极大地增加了我们从组织中获得的信息量，所以我们很高兴我们不仅为这个项目，而且为圣犹大儿童研究医院的其他研究人员提供了技术工作。”这种新的方法显示，成纤维细胞的激活在肺部不同区域有所不同，而且这种激活与严重的肺部损伤有关。在发生极度组织损伤的相同区域，ADAMTS-4总是在附近存在着。这些研究人员报告说，当ADAMTS-4被消除后，小鼠肺部的versican结构得以保存，而且这些小鼠的寿命更长。完整的versican在维持肺部健康和功能方面有多种作用。来自在全球三个不同医疗中心住院的成年人和儿童流感患者的数据显示，肺部组织中的ADAMTS-4浓度是预测流感严重程度的有力指标。转化研究已经开始Thomas和他的同事们如今正在开发小分子，以抑制ADAMTS-4并限制过度炎症和肺部损伤。候选小分子包括一家制药公司正在开发的一种化合物，作为治疗类风湿性关节炎的潜在药物。Thomas说，“我们的目标是开发一种有助于保护肺部功能的药物，这并不仅仅针对流感病毒，而且也针对其他急性病毒性呼吸道感染，包括COVID-19大流行病毒。”